Яндекс.Метрика Биомедицинская Гаврилиада...
Каждый слышит то, что понимает. Гете Часть материалов сайта доступна только подписчикам. На период подписки они имеют возможность оперативной консультации по статистическому анализу биомедицинских данных. Запрос на подписку направляйте редактору БИОМЕТРИКИ.

КАК ДВЕ КАПЛИ ВОДЫ

или

Служил Гаврила военмедом
или
Экспериментальная биомедицинская гаврилиада

   Перед вами полные тексты двух статей из журнала "БЮЛЛЕТЕНЬ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ БИОЛОГИИ И МЕДИЦИНЫ" - ведущего издания Российской академии медицинских наук. Фамилии авторов приведены после текста статей.  Предлагаем читателям сравнить эти тексты и найти неотмеченные нами различия и прислать свои комментарии к этому материалу.

Служил Гаврила военмедом
Гаврила мозги изучал,
А был Гаврила фармаколог...
Служил Гаврила военмедом
Гаврила мозги изучал,
И стал Гаврила физиолог...
Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1999, Том 127, N3, стр.299-301. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2000,Том 129, N2, стр.142-144.
ФАРМАКОЛОГИЯ И ТОКСИКОЛОГИЯ ОБЩАЯ ПАТОЛОГИЯ И ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ
ВЛИЯНИЕ ТРИМЕТАЗИДИНА НА МЕТАБОЛИЗМ МОЗГА ПРИ ОСТРОЙ ИШЕМИИ, ОСЛОЖНЕННОЙ ГИПОКСИЕЙ ВЛИЯНИЕ ТРИМЕТАЗИДИНА НА МЕТАБОЛИЗМ МОЗГА ПРИ ОСТРОЙ ИШЕМИИ, ОСЛОЖНЕННОЙ ГИПОКСИЕЙ
Триметазидин в дозе 25мг/кг предупреждает нарушения энергетического обмена и активацию перекисного окисления липидов в мозге при  острой ишемии, осложненной гипоксией. В опытах на крысах показано, что триметазидин в дозе 25мг/кг предупреждает нарушения энергетического обмена и активацию ПОЛ в мозге при его острой ишемии, осложненной гипоксией.
Ключевые слова: триметазидин, мозг, ишемия с гипоксией, метаболизм.

Острые нарушения мозгового кровообращения являются актуальной медицинской и социальной проблемой. Арсенал медикаментозных средств, защищающих мозг от последствий ишемии и гипоксии, постоянно расширяется. К их числу относятся антагонисты глутамата и различных модуляторных рецепторов (рилузол, лубезол), антагонисты кальция (нимодипин) [9], антигипоксанты (цитохром С и амтизол) [2,5], антиоксиданты (тирилазада мезилат, супероксиддисмутаза) [6]. Определенный интерес представляет новое производное пиперазина - триметазидин (преддуктал, "Servier"; вастарел, "Biopharma"). Это эффективное циторотекторное средство, действующее на клеточном уровне, с успехом применяют в клинике при ишемической болезни сердца [12]. Защитное действие триметазидина (ТМ) при ишемии и гипоксии мозга не изучалось. 
   Целью работы явилось изучение защитных эффектов ТМ при острой ишемии мозга, осложненной гипоксией. Подобное сочетание встречается в случаях, когда острые расстройства мозга сопровождаются дыхательной недостаточностью центрального происхождения [11].

Ключевые слова: триметазидин, мозг, ишемия с гипоксией, метаболизм.

Острые нарушения мозгового кровообращения являются актуальной медицинской и социальной проблемой. Арсенал медикаментозных средств, защищающих мозг от последствий ишемии и гипоксии, постоянно расширяется. К их числу относятся антагонисты глутамата и различных модуляторных рецепторов (рилузол, лубезол), антагонисты кальция (нимодипин) [10], антигипоксанты (цитохром С и амтизол) [2,5], антиоксиданты (тирилазада мезилат, СОД) [6]. Определенный интерес представляет новое производное пиперазина - триметазидин (преддуктал, "Servier"; вастарел, "Biopharma"). Это эффективное циторотекторное средство, действующее на клеточном уровне, с успехом применяют в клинике при ИБС [8,13]. Защитное действие триметазидина (ТМ) при ишемии и гипоксии мозга не изучалось. 
   Целью работы явилось изучение защитных эффектов ТМ при острой ишемии мозга, осложненной гипоксией. Подобное сочетание встречается в случаях, когда острые расстройства мозга сопровождаются дыхательной недостаточностью центрального происхождения [11].

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Опыты проведены на трех группах половозрелых крыс-самцов массой 180-200 г (по 8 крыс в каждой группе): ложнооперированные животные (контроль); крысы с острой ишемией, осложненной гипоксией; крысы, получавшие за 30 мин до ишемии и гипоксии внутрибрюшинно ТМ (вастарел, "Biopharm" ) в дозе 25мг/кг. Ишемию мозга вызывали у крыс под эфирным наркозом окклюзией обеих общих сонных артерий. После этого животных "поднимали" в барокамере на "высоту" 8000м на 90 мин. Мозг фиксировали, погружая голову животных после декапитации в жидкий азот. Метаболический статус полушарий мозга оценивали по содержанию гликогена,  глюкозы, пирувата, лактата [7], креатинфосфата [1], АТФ, АДФ, АМФ, неорганического фосфата и энергетическому заряду системы адениннуклеотидов [4]. О процессах ПОЛ судили по содержанию гидроперекисей липидов и малонового диальдегида, о функциях антиоксидантных систем - по содержанию восстановленного глутатиона, активностям каталазы и СОД, которые опеределяли по описанным методикам [8]. Результаты обрабатывали общепринятыми методами с использованием t критерия Стьюдента.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Опыты проведены на трех группах половозрелых крыс-самцов массой 180-200 г (по 8 крыс в каждой группе): 1-ю группу составляли ложнооперированные животные (контроль), 2-ю - крысы с острой ишемией, осложненной гипоксией, 3-ю -  крысы, получавшие за 30 мин до ишемии и гипоксии внутрибрюшинно ТМ (вастарел, "Biopharm" ) в дозе 25мг/кг. Ишемию мозга вызывали у крыс под эфирным наркозом окклюзией обеих общих сонных артерий. После этого животных "поднимали" в барокамере на "высоту" 8000м на 90 мин. Мозг фиксировали, погружая голову животных после декапитации в жидкий азот. Метаболический статус полушарий мозга оценивали по содержанию гликогена,  глюкозы, пирувата, лактата [7], креатинфосфата [1], АТФ, АДФ, АМФ, неорганического фосфата и энергетическому заряду системы адениннуклеотидов [4]. О процессах ПОЛ судили по содержанию гидроперекисей липидов и малонового диальдегида, о функциях антиоксидантных систем - по содержанию восстановленного глутатиона, активностям каталазы и СОД [9]. Результаты обрабатывали общепринятыми методами с использованием t критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оклюзия сонных артерий в сочетании с гипоксией приводила к глубоким изменениям в метаболизме мозга (табл. 1).

Таблица 1.
Влияние ТМ на энергетический обмен в головном мозге при острой ишемии, осложненной гипоксией (M±m, n=8)
Показатели Контроль Ишемия+
гипоксия
ТМ+ишемия
+гипоксия
Гликоген, мг/г 1.14±0.13 0.54±0.07* 0.67±0.07
Глюкоза, мкмоль/г 2.16±0.29 3.11±0.31* 2.89±0.37
Пируват, мкмоль/г 0.24±0.01 0.14±0.01* 0.28±0.01**
Лактат, мкмоль/г 1.58±0.18 5.93±0.35* 4.47±0.34**
Лактат/пируват 6.67±0.38 42.42±2.51* 19.66±1.15**
Креатинфосфат,
мкмоль/г
3.61±0.65 1.22±0.30* 4.00±0.66**
АТФ, мкмоль/г 2.82±0.07 1.93±0.10* 2.67±0.92**
АДФ, мкмоль/г 0.82±0.02 2.15±0.17* 1.02±0.13**
АМФ, мкмоль/г 0.53±0.02 1.24±0.24* 0.61±0.06**
Сумма аденин-
нуклеотидов, 
мкмоль/г
4.16±0,08 5.59±0.35* 4.29±0.16**
Энергетический
заряд
0,775±0,004 0.555±0.028* 0.743±0.020**
Неорганический
фосфат,
мкмоль/г
7.41±0.92 10.27±0.53* 8.23±0.53**
Таблица 2.
Влияние ТМ на процессы перекисного оксиления липидов в головном мозге крыс, при острой ишемии, осложненной гипоксией (M±m, n=8)
Показатели Контроль Ишемия+
гипоксия
ТМ+ишемия
+гипоксия
МДА, мкмоль/г 13.8±0.25 34.9±3.92* 15.0±1.68**
Гидроперекиси, ед 0.032±0.002 0.047±0.003* 0.050±0.003
Восстановлен-
ный глутатион, мкмоль/г
41.8±0.13 37.1±1.10* 40.1±0.69**
СОД, ЕД/мг белка 2.89±0.20 2.14±0.15* 2.52±0.21
Каталаз, ЕД/мг белка 0.297±0.041 0.182±0.020** 0.201±0.023
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оклюзия сонных артерий в сочетании с гипоксией приводила к глубоким изменениям в метаболизме мозга (таблица).

Влияние ТМ на энергетический обмен и процессы ПОЛ в головном мозге при острой ишемии, осложненной гипоксией  (M±m, n=8)
Показатели Контроль Ишемия+
гипоксия
ТМ+ишемия
+гипоксия
Гликоген, мг/г 1.14±0.13 0.54±0.07* 0.67±0.07
Глюкоза, мкмоль/г 2.16±0.29 3.11±0.31* 2.89±0.37
Пируват, мкмоль/г 0.24±0.01 0.14±0.01* 0.28±0.01**
Лактат, мкмоль/г 1.58±0.18 5.93±0.35* 4.47±0.34**
Лактат/пируват 6.67±0.38 42.42±2.51* 19.66±1.15**
Креатинфосфат,
мкмоль/г
3.61±0.65 1.22±0.30* 4.00±0.66**
АТФ, мкмоль/г 2.82±0.07 1.93±0.10* 2.67±0.92**
АДФ, мкмоль/г 0.82±0.02 2.15±0.17* 1.02±0.13**
АМФ, мкмоль/г 0.53±0.02 1.24±0.24* 0.61±0.06**
Сумма аденин-
нуклеотидов, 
мкмоль/г
4.16±0,08 5.59±0.35* 4.29±0.16**
Энергетический
заряд
0,775±0,004 0.555±0.028* 0.743±0.020**
Неорганический
фосфат,
мкмоль/г
7.41±0.92 10.27±0.53* 8.23±0.53**
МДА, мкмоль/г 13.8±0.25 34.9±3.92* 15.0±1.68**
Гидроперекиси, ед 0.032±0.002 0.047±0.003* 0.050±0.003
Восстановлен-
ный глутатион, мкмоль/г
41.8±0.13 37.1±1.10* 40.1±0.69**
СОД, ЕД/мг белка 2.89±0.20 2.14±0.15* 2.52±0.21
Каталаз, ЕД/мг белка 0.297±0.041 0.182±0.020** 0.201±0.023

В больших полушариях мозга на 55% снижалось содержание гликогена и на 44% возрастало содержание глюкозы. Значительно увеличивалось содержание лактата на фоне снижения содержания пирувата. Отношение лактат/пируват возросло более чем в 6 раз, что свидетельствовало о резком усилении процессов анаэробного гликолиза.  Известно, что перевязка сонных артерий у крыс приводит к выраженному снижению интенсивности кровотока в больших полушариях и нарушению оксигенации мозга. Величина РО2 в этих условиях в центре ишемического очага   мозга может достигать 4-8 мм рт. ст.[11], что служит одной из причин нарушений окислительного фосфорилирования. Несмотря на включение компенсаторных биохимических механизмов (активация гликолиза и других альтернативных путей метаболизма), ишемия мозга сопровождается развитием энергодефицита. В наших опытах содержание креатитфосфата в мозге крыс снизилось на 66%, АТФ - на 32%  и одновременно возросло содержание АДФ, АМФ и нерганического фосфата. Изменения структуры пула адениннуклеотидов сопровождалось снижением энергетического заряда системы АТФ+АДФ+АМФ, регулирующего скорость расхода и синтеза энергии в клетке.  Таким образом, острая ишемия мозга у крыс в сочетании с гипоксией характеризовалась нарушениями энергетического обмена и возникновением метаболического ацидоза. 
   Продукты  нарушенного метаболизма в мозге при ишемии и гипоксии обладают мембранотоксичностью и способны стимулировать процессы ПОЛ. Известно, что при ишемии и гипоксии существует связь между энергодефицитом и усилением процессов ПОЛ. В частности, увеличение содержания АДФ и АМФ в клетке, как и повышение содержания восстановленных пиридиннуклеотидов в процессе усиления  анаэробного гликолиза, способствуют образованию хелатированных комплексов двухвалентного железа [3]. Нейрональные мембраны содержат большое количество ненасыщенных липидов, а невысокий уровень антиоксидантных ферментов и образование свободных радикалов в нейрохимических процессах, в свою очередь, создают дополнительные условия для окисления мембранных структур. Как видно из табл. 2, острая ишемия мозга, осложненная гипоксией, сопровождалась увеличением в ткани мозга содержания продуктов ПОЛ: гидроперекисей липидов на 47%, малонового диальдегида - на 150%.  Одновременно в больших полушариях мозга на 21% снижалось содержание восстановленного глутатиона и соответственно на 21 и 39% снижались активности СОД и каталазы.
В больших полушариях мозга содержание гликогена  снижалось на 55%, содержание глюкозы возрастало на 44% . Значительно увеличивалось содержание лактата на фоне снижения содержания пирувата. Отношение лактат/пируват возросло более чем в 6 раз, что свидетельствовало о резком усилении процессов анаэробного гликолиза. Известно, что перевязка сонных артерий у крыс приводит к выраженному снижению интенсивности кровотока в больших полушариях и нарушению оксигенации мозга. Величина  РО2 в этих условиях в центре ишемического очага   мозга может достигать 4-8 мм рт. ст.[12], что служит одной из причин нарушений окислительного фосфорилирования. Несмотря на включение компенсаторных биохимических механизмов (активация гликолиза и других альтернативных путей метаболизма), ишемия мозга сопровождается развитием энергодефицита. В наших опытах содержание креатитфосфата в мозге крыс снизилось на 66%, АТФ - на 32%  и одновременно возросло содержание АДФ, АМФ и нерганического фосфата. Изменения структуры пула адениннуклеотидов сопровождалось снижением энергетического заряда системы АТФ+АДФ+АМФ, регулирующего скорость расхода и синтеза энергии в клетке.  Таким образом, острая ишемия мозга у крыс в сочетании с гипоксией характеризовалась нарушениями энергетического обмена и возникновением метаболического ацидоза. 
Продукты  нарушенного метаболизма в мозге при ишемии и гипоксии обладают мембранотоксичностью и способны стимулировать процессы ПОЛ. Известно, что при ишемии и гипоксии существует связь между энергодефицитом и усилением процессов ПОЛ.
В частности, увеличение содержания АДФ и АМФ в клетке, как и повышение содержания восстановленных пиридиннуклеотидов в процессе усиления  анаэробного гликолиза, способствуют образованию хелатированных комплексов двухвалентного железа [3]. Нейрональные мембраны содержат большое количество ненасыщенных липидов, а невысокий уровень антиоксидантных ферментов и образование свободных радикалов в нейрохимических процессах, в свою очередь, создают дополнительные условия для окисления мембранных структур. Острая ишемия мозга, осложненная гипоксией, сопровождалась увеличением в ткани мозга содержания продуктов ПОЛ: гидроперекисей липидов на 47%, малонового диальдегида - на 150% (таблица).  Одновременно в больших полушариях мозга на 21% снижалось содержание восстановленного глутатиона и активности СОД и каталазы - на  21 и 39% соответственно.
   ТМ, введенный до ишемического эпизода и "подъема" животных на высоту, предупреждал возникновение метаболических нарушений в головном мозге.  Препарат препятствовал снижению содержания пирувата, накоплению лактата и увеличению отношения лактат/пируват, что свидетельствовало о способности ТМ тормозить развитие метаболического ацидоза в ткани мозга при ишемии, сочетающейся с гипоксией. Введение ТМ сохраняло на высоком уровне содержание глюкозы и гликогена в мозге. На фоне действия препарата содержание креатифосфата и АТФ в мозге достоверно не отличалось от контрольных величин, снижалось содержание АДФ и АМФ, восстанавливалась величина энергетического заряда адениловой системы (табл. 1). Введение ТМ до окклюзии сонных артерий и гипоксического эпизода предупреждало увеличение в ткани мозга крыс продуктов ПОЛ и снижение активности антиоксидантных ферментов, причем содержание восстановленного глутатиона в мозге животных не отличалось от контрольных величин (табл. 2).
   Таким образом, профилактическое введение ТМ при острой ишемии мозга, осложненой гипоксией, предупреждало развитие тяжелых нарушений метаболизма в мозге. ТМ препятствовал развитию энергодефицита и метаболического ацидоза, тормозил активацию процессов ПОЛ и предупреждал угнетение антиоксидантной системы.
   ТМ, введенный до ишемического эпизода и "подъема на высоту", предупреждал возникновение метаболических нарушений в головном мозге. ТМ препятствовал снижению содержания пирувата, накоплению лактата и увеличению отношения лактат/пируват, что свидетельствовало о его способности тормозить развитие метаболического ацидоза в ткани мозга при ишемии, сочетающейся с гипоксией. Введение ТМ сохраняло на высоком уровне содержание глюкозы и гликогена в мозге. На фоне действия ТМ содержание креатифосфата и АТФ в мозге достоверно не отличалось от контрольных величин, снижалось содержание АДФ и АМФ, восстанавливалась величина энергетического заряда адениловой системы (таблица). Введение ТМ до окклюзии сонных артерий и гипоксии предупреждало увеличение в ткани мозга крыс продуктов ПОЛ и снижение активности антиоксидантных ферментов, причем содержание восстановленного глутатиона в мозге животных не отличалось от контрольных величин (таблица).
   Таким образом, профилактическое введение ТМ при острой ишемии мозга, осложненой гипоксией, предупреждало развитие тяжелых нарушений метаболизма в мозге. ТМ препятствовал развитию энергодефицита и метаболического ацидоза, тормозил активацию процессов ПОЛ и предупреждал угнетение антиоксидантной системы.
ЛИТЕРАТУРА
  1. Алексеева А.М.//Биохимия. - 1951. - Т.16. - N2. - С.97-103.
  2. Барсуков С.Ф., Дедов Е.И., Антонов Г.И. и др. //Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы. - СПб., 1994. - Вып.2.-С.117-121.
  3. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. - М., 1989.
  4. Зарубина И.В., Криворучко Б.И. //Укр. биохим. журн.-1982. - Т.54. - N4. - С. 437-439.
  5. Зинченко В.А. //В кн.: Цитохром С и его клиническое применение. - Л., 1990. - С. 39-46.
  6. Коттрелл Д.Е. //Анест. и реаниматол. - 1996. - N2. - С. 81-85.
  7. Методы биохимических исследований. //Под ред. М.И. Прохоровой. - Л., 1982.
  8. Смирнов А.В., Зарубина И.В., Криворучко Б.И. //Экспер. и клин. фармакол. - 1996. - Т.59.-N5. - С.56-58.
  9. Суслина З.А., Гераскина Л.А. //Клин. фармакол. тер. - 1996. - Т.5.-N4. - С.80-82.
  10. Терновой К.С., Бутылин Ю.П., Бобылев Ю.И. Неотложные состояния: патофиология, клиника, лечение. - Киев, 1984.
  11. Flamm E.S., Seligman M.L., Demopoulos H.B.//In: Anesthesia and Neurosurgery./Eds.J.E.Cottrell et al. - Saint Louis, 1980. - P.248-266.
  12. Harpey C., Clauser P., Labrid C. et. al. // Cardiobasc. Drug. Rev. - 1989. - Vol. 6. - N4. - P.292-312.

 
Поступила 07.10.97
ЛИТЕРАТУРА
  1. Алексеева А.М.//Биохимия. - 1951. - Т.16. - N2. - С.97-103.
  2. Барсуков С.Ф., Дедов Е.И., Антонов Г.И. и др. //Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы. - СПб., 1994. - Вып.2.-С.117.
  3. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения. - М., 1989.
  4. Зарубина И.В., Криворучко Б.И. //Укр. бiохiм. журн.-1982. - Т.54. - N4. - С. 437-439.
  5. Зинченко В.А. //В кн.: Цитохром С и его клиническое применение. - Л., 1990. - С. 39-46.
  6. Коттрелл Д.Е. //Анест. и реаниматол. - 1996. - N2. - С. 81-85.
  7. Методы биохимических исследований. //Под ред. М.И. Прохоровой. - Л., 1982.
  8. Миокардиальная цитопротекция: от стенокардии до тромболизиса. - М., 1996. 
  9. Смирнов А.В., Зарубина И.В., Криворучко Б.И. //Экспер. и клин. фармакол. - 1996. - Т.59.-N5. - С.56-58.
  10. Суслина З.А., Гераскина Л.А. //Клин. фармакол. тер. - 1996. - Т.5.-N4. - С.80-82.
  11. Терновой К.С., Бутылин Ю.П., Бобылев Ю.И. Неотложные состояния: патофизиология, клиника, лечение. - Киев, 1984.
  12. Flamm E.S., Seligman M.L., Demopoulos H.B.//In: Anesthesia and Neurosurgery./Eds.J.E.Cottrell et al. - Saint Louis, 1980. - P.248-266.
  13. Harpey C., Clauser P., Labrid C. et. al. // Cardiobasc. Drug. Rev. - 1989. - Vol. 6. - N4. - P.292-312.
Поступила 28.07.99
А.В. Смирнов, И.В. Зарубина, Б.И. Криворучко, О.П. Миронова
Кафедра фармакологии (нач.-проф.  А.В.Смирнов) ВМА МО РФ, Санкт-Петербург
А.В. Смирнов, И.В. Зарубина, Б.И. Криворучко, О.П. Миронова
Кафедра фармакологии (нач.-проф. А.В.Смирнов) ВМА МО РФ, Санкт-Петербург


   Согласитесь, не каждый день, и не в каждом научном журнале встречаешь такие удивительные совпадения!   Мы приглашаем наших читателей присылать свои комментарии к этому материалу. В дальнейшем, учитывая название и содержание статей, известный мозговед Андрей Б-о обобщит ваши комментарии, а также выскажет собственное мнение об этом феномене.

Комментарий мозговеда Андрея Б-о

   Когда я работал в Центральной клинической больнице (ЦКБ) одного небольшого городка, мне доводилось наблюдать аналогичные факты. Так, четверо моих пациентов, служивших военными медиками, также писали статьи, которые затем  отдавали старшей медсестре, чтобы она размещала их в стенгазете, вывешиваемой в 1-ом отделении ЦКБ по праздникам. Свою просьбу они аргументировали тем, что более половины пациентов этого отделения имели высшее образование и ученые степени, а некоторые из них даже занимали самые высокие государственные посты.

О подобном же случае рассказывал мне и В. Крылов (Санкт-Петербург). Он утверждал, что мы имеем дело с новым, доселе неизвестным мировой науке пограничным психосоматическим расстройством, который он  называл синдромом СЗКМ. Суть этого синдрома профессор коротко выразил следующим афоризмом: "Все новое - это хорошо забытое старое". Представьте себе ...


Возврат на главную страницу

Возврат в КУНСТКАМЕРУ.

1998 - 2005.© Василий Леонов  

Rambler's Top100