Яндекс.Метрика ПРОБЛЕМНЫЕ ВОПРОСЫ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ МАТЕРИАЛОВ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Каждый слышит то, что понимает. Гете Трудных наук нет, есть только трудные изложения. А.И. Герцен. Часть материалов сайта доступна только подписчикам. На период подписки они имеют возможность оперативной консультации по статистическому анализу биомедицинских данных. Запрос на подписку направляйте редактору БИОМЕТРИКИ.

 

Воробьев К.П.
«В мире совсем нет доказательства,
ибо то, что называют доказательством,
имеет место только при вычислении,
а ведь вычисление - это не что иное,
как изложенная истина»

Клод Адриан Гельвеций,
"Записные книжки".

Истоки проблемы

Редакция нашего журнала уделяет особое внимание вопросам статистического анализа научных исследований. Достаточно вспомнить беспрецедентный для медицинского журнала цикл лекций по биостатистике проф. А.П.Минцера [1-6]. Однако вопросы биостатистики являются, хотя и главной, но не единственной частью знаний и навыков которые должен овладеть врач-исследователь. Важно не только правильно спланировать исследование и выбрать адекватные материалу методы статистической обработки, но также необходимо корректно представить результаты исследования в журнальной или иной публикации. Именно качество журнальной публикации является наиболее точной академической характеристикой ученого.

Существуют определенные шаблоны представления результатов материалов биомедицинских журналов. Наиболее известным из них являются рекомендации международного комитета редакторов медицинских журналов или так называемые "Ванкуверские требования", в частности пятая редакция этих рекомендаций [7] с последующими дополнениями [8]. В конкретном биомедицинском журнале эти рекомендации обретают статус "Требований" (далее будем использовать этот термин). Эти Требования являются проекцией целого ряда методологий, главными из которых являются классическое научное исследование и клиническая эпидемиология (КЭ). Первая методология связана с вероятностным знанием, вторая – обеспечивает верификацию этого знания на наиболее высоком уровне доказательности.

Если классическая научная методология имеет устойчивые традиции, то КЭ – это новая фундаментальная наука, которая в развитых странах является базовой образовательной дисциплиной для врача, и которая активно развивается. По замечанию директора Российского отделения Кокрановского сотрудничества В.В.Власова (2000) "…в России (не говоря уже об Украине и других странах СНГ - прим. авт.) нет ни одной школы эпидемиологии в современном смысле слова, ни одной кафедры эпидемиологии и биостатистики, какие имеются на Западе в каждом университете, имеющем медицинский факультет" [9]. Из этого следует, что у нашего врача-исследователя нет систематизированных знаний в области методологии верификации клинических гипотез.

Биостатистика, как язык вероятностного клинического знания, также пока не имеет устойчивых традиций в Украине. Да и откуда они могут появиться, если у нас преподавание биостатистики в вузах было прекращено в 30-е годы и вплоть до 50-х годов «использование статистических методов в научных биомедицинских исследованиях было "идеологически подозрительным" [10, c .29]. То есть советским ученым всячески отбивали желание использовать биостатистику. Об этом убедительно и увлекательно пишет российский энтузиаст биостатистики, редактор сайта "Биометрика" В.П.Леонов в специальной статье [11], в том числе и в серии электронных публикаций под общим наименованием "Долгое прощание с лысенковщиной".

В последние годы на каждом медицинском кворуме, в любом медицинском журнале , в том числе и в нашем [12, 13] постоянно обсуждаются вопросы так называемой "Доказательной медицины" (ДМ). Невозможно отрицать целесообразность таких обсуждений, но необходимо заметить, что овладеть методологией ДМ можно только путем систематизированного обучения. С нашей точки зрения такие публикации должны лишь развивать мотивационные посылки для изучения ДМ, обозначать предметное поле новой методологии клинической практики и раскрывать проблемные вопросы [14, 15]. Популярные статьи на тему ДМ только готовят почву для создания соответствующих государственных программ обучения, но не заменяют такое обучение. Тоже можно сказать и о попытках в журнальных публикациях научить врача-исследователя правильно использовать биостатистику. С другой стороны, неполные знания, которые черпаются из разрозненных и несистематизированных источников, всегда рождают уродливые формы действий и различного рода спекуляции, которые позволяют носителям неполных знаний манипулировать теми, кто вообще не имеет элементарных понятий в предмете обсуждения. Причины и следствия такого манипулирования подробно обсуждается нами в специальной публикации [15].

До тех пор, пока нет развитых программ обучения врачей в области КЭ и биостатистики можно рассчитывать только на самообучение в этих областях знаний. Общеизвестно, что без определенных мотивационных посылок невозможно обеспечить качественный процесс самообучения. Принятие определенных правил представления научно-клинической информации, регулярное открытое обсуждение и экспертиза научных публикаций являются единственно реальными средствами инициации самообучения в области методологии медико-биологического научного исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: на основании анализа критических статей по обсуждаемому вопросу, сопоставления этого анализа с уровнем изложения научной информации в текущих публикациях и в докладах на конференциях обозначить проблемы представления материалов клинических исследований. Автор не преследует обучающие цели, а обращает внимание на то, как далеко зашел конфликт существующих деклараций в науке с реальным состоянием клинических исследований. Данная публикация в значительной степени является компиляцией трудов вышеупомянутых В.В.Власова и В.П.Леонова - российских подвижников в области доказательной медицины и развития методологии клинических исследований. Также высказываются некоторые идеи автора по поводу взаимоотношения клинического исследования (КИ) и рандомизированного клинического испытания (РКИ), их роли в современных биомедицинских исследованиях.

Презумпция виновности ученого

В отличие от гражданского общества в научном сообществе существует так называемая "презумпция виновности", то есть ученый обязан всячески доказывать правдивость и достоверность результатов своих исследований. Причиной этого является возросший социальный статус ученого с одной стороны и целая серия обвинений в мошенничестве и обмане в научных сообществах. Этот вопрос освещен В.П.Леоновым в журнальной [17] и электронной публикации "Три "Почему ... " и пять принципов описания статистики". И в нашей стране только ленивый карьерист или чиновник не пытается обзавестись дипломом ученой степени, поэтому научные сообщества испытывают прессинг низкопробной науки. Чтобы как-то контролировать этот процесс ВАК пытается создавать все новые и новые формальные барьеры на пути к желаемой ученой степени, но при этом деятельность ВАКа не всегда согласована с реальным отношением научного сообщества к проблеме.

Одним из видов научного мошенничества можно считать дублирование публикаций. Требования запрещают, за исключением ряда случаев, дублирование научных публикаций. В основе этого положения лежат международные законы об авторских правах, этические нормы и экономическая целесообразность. В наших изданиях часто можно встретить публикации, которые просто повторяют результаты прошлых исследований, без нового взгляда на результат и без указания на первичную публикацию. Цель таких публикаций связана с порочной системой аттестации ученого, которого оценивают по валу опубликованных работ, а не по так называемому «индексу цитируемости», который принят для оценки научного авторитета во всем мире, в том числе и при присуждении Нобелевских премий.

Критерии авторства научной публикации традиционно известны. Если представляется обобщение оригинального исследования, научная теория или концепция, то вполне очевидно, что это форма так называемого «индивидуального знания», знания, которое зарождается и развивается в мозгу определенного индивида. Обобщая исследования по этому вопросу, В.В.Власов заявляет, что "интеллектуальные достижения – это, как правило, индивидуальные достижения" [9 с.21].

Требования указывают на то, что право называться автором должно основываться на: 1) значительном вкладе в концепцию и структуру исследования или в анализ и интерпретацию данных; 2) написании текста статьи или внесении принципиальных изменений; 3) одобрении окончательной версии, которая сдается в печать. Все три условия должны быть соблюдены. Обращается внимание на то, что участие, заключающееся в общем руководстве, обеспечении финансирования, подборе материала для статьи, не оправдывает включения в состав авторской группы. При наличии более одного автора целесообразно опубликовать вклад каждого из них в написание статьи. Таким образом, если в наших журналах будет приняты вышеперечисленные правила, тогда длинные вереницы так называемых «соавторов» перекочуют с титульной страницы в раздел “Признание вклада в исследование и выражение признательности”.

Значение требований авторства трудно переоценить для нашего научного сообщества. Настоящий ученый может пожертвовать многими вещами, но только не научным приоритетом, так как в его сознании этот приоритет является единственной реальной оценкой общества. До тех пор, пока научные приоритеты размыты за частоколом соавторов, у настоящих ученых нет мотиваций для творчества. Указанные соавторы часто олицетворяют финансистов научных проектов, начальников, и всякого рода чиновников. Именно они в советское время сформировали типичный образ ученого – скромного бессеребренника, который не претендует на почтение общества. Как показывает история, реальным считается иной образ. Этот вопрос прекрасно осветил великий физиолог Г.Селье [18], и об этом очень точно сказал Клод Адриан Гельвеций: «большие таланты предполагают всегда большие страсти» [19 с.571] и «Великие таланты не произрастают там, где общественное уважение не доставляет никаких благ» [19 с.593] .

Раздел "Методы " при описании клинического исследования

Раздел научной публикации "Методы" является наиболее ответственным, и по мнению специалистов по КЭ формирует у читателя определенную степень доверия и обеспечивает прозрачность КИ. Отличительной характеристикой любой науки является использование высокодифференцированного понятийного аппарата, поэтому определение семантической области предмета исследования является первым разделом любого научного труда.

За последние десятилетия КЭ классифицировала типы КИ [9, 20]. Это не тривиальный вопрос и требует специального анализа, так как, указывая краткой фразой тип КИ в разделе "Методы" мы однозначно обозначаем его структуру или дизайн КИ. В противном случае мы обязаны посвятить целые страницы этого раздела научной публикации для описания ряда условий, которые были характерны для определенного КИ.

Говоря о типах дизайнов КИ следует заметить, что в общем случае их можно разделить на контролируемые и обсервационные. Под понятием контролируемые клиническое испытание подразумеваются проспективное исследование, в котором сопоставляемые группы получают различные виды лечения [21 с.6], это означает, что исследователь может контролировать или управлять тем фактором, влияние которого на исход болезни подлежит изучению и анализу. Общепринятым образцом доказательного исследования является РКИ с ослеплением участников.

Эффективность РКИ в анестезиологии и интенсивной терапии, даже в странах традиционно развитых в области КЭ, остается неудовлетворительной. Лишь пятая часть РКИ отвечает на поставленные задачи и позволяет вынести определенные клинические рекомендации [22]. По данным С.Гланца (1999) увлечение РКИ приводит к тому, что "лишь 20% протоколов, одобренных комитетом по клиническим исследованиям одного крупного научно-медицинского центра, содержали четко сформулированные гипотезы" [23 с.420]. То есть существующая методология РКИ, особенно в области интенсивной терапии требует дальнейшего совершенствования, так как такие исследования сопровождаются высокой вероятностью так называемых систематических ошибок, требуют существенных затрат, и по мнению большинства экспертов пока не оправдывают ожидавшиеся надежды. Эти вопросы рассмотрены нами более подробно в двух специальных публикациях [24, 25]. Главный вывод этих публикаций состоит в том, что КИ и РКИ это два последовательных обязательных этапа получения новых знаний. В КИ формируется гипотеза определенного уровня вероятности, а в РКИ проводится беспристрастная проверка этой вероятности. Основная работа врача-исследователя заключается в создании высокоразвитой гипотезы при проведении КИ, в подготовке протокола РКИ и в анализе его результатов. Исходя из правил проведения РКИ, врачу-исследователю нельзя брать участие в самом процессе клинического испытания.

С нашей точки зрения РКИ в области интенсивной терапии в целом затратны, неэтичны и малопродуктивны. Методология РКИ в интенсивной терапии требует совершенствования и тщательной формулировки проверяемой гипотезы, которая должна быть переведена в обсервационных исследованиях на определенный уровень вероятности. На этапе планирования РКИ надо иметь совершенно четкий алгоритм дозирования лечебного фактора исходя из ответной реакции каждого организма. Проведение РКИ с одинаковыми дозами лечебного фактора, с расчетом на его широкий терапевтический диапазон у больных в критических состояниях приведет к целому ряду прогнозируемых систематических ошибок. Например, в серии обсервационных КИ мы показали существование закономерных различий реакций организма в ответ на одинаковые дозы гипербарической оксигенации в зависимости от возраста, половой принадлежности, тяжести состояния, стадии патологического процесса и пр. (http://okontur.narod.ru/art/ gbo ). Этот факт объясняет противоречивые результаты ряда РКИ в области применения гипербарической оксигенации у пациентов в критических состояниях и при нарушениях вегетативной регуляции.

Правильно спланированные и адекватно оцененные обсервационные КИ могут дать ценную информацию, требуют минимальных затрат и не нарушают этических принципов. То есть, обсервационные исследования будут и, очевидно, должны являться основным исследовательским методом в наших странах. А проведение РКИ в интенсивной терапии надо перевести на уровень крупных исследовательских групп, которые тщательно формируют предпосылки необходимости таких исследований.

Можно, например, в рамках нашей ассоциации создать независимую группу квалифицированных экспертов, которые при обсуждении планов РКИ будут сопоставлять ожидаемый риск для пациента и возможную потенциальную пользу для общества (4-й, 5-й, 7-й пункты Хельсинской декларации), но при этом протокол РКИ должен обеспечить полную информированность пациента (пункт 9). То есть этичность исследования определяется не какими-то рутинными принципами, а разумным равновесием цели РКИ с рисками для испытуемых (пункт 4). По этому поводу С.Гланц пишет, что: "Неэтично подвергать людей страданиям и мучить лабораторных животных ради получения данных, на основании которых невозможно сделать какой-либо вывод" [23 С.422]. Также необходимо учитывать стоимость таких исследований, так как чаще всего на проведение РКИ тратятся деньги налогоплательщиков, если это не связано с проверкой эффективности фармакологического препарата под руководством фирмы - производителя.

В текущих публикациях при представлении контролируемых исследований различной структуры часто нарушаются этические принципы. При этом не указываются о протоколе исследования, разрешении этического комитета, информированном согласии, критериях включения в исследование, принципах формирования групп. Восьмой пункт вышеупомянутого этического кодекса указывает, что данные об экспериментах с нарушениями принципов декларации не должны приниматься к печати.

Необходимость обозначить дизайн КИ можно продемонстрировать на примере рассмотрения одного из методических подходов в РКИ, который обозначается как случайная выборка при формировании изучаемых групп наблюдений. Чаще это понятие обозначают термином рандомизация. Этот методический подход является прерогативой исключительно РКИ, для которого обязательны протокол клинического испытания, заключение этического комитета, информированное согласие, сторонний мониторинг хода РКИ и прочие атрибуты, несоблюдение которых сводит на нет результаты клинического эксперимента. Употребление термина рандомизация без обозначения вышеуказанных атрибутов РКИ свидетельствует о методологической несостоятельности исследования, существенно повышает вероятность систематических ошибок и нарушений этических норм. Желание исследователя перевести результаты своего КИ на наиболее высокий уровень доказательности и неполные знания методологии ДМ часто приводят к употреблению термина рандомизация при описании структуры обсервационных КИ, то есть в том случае, когда это понятие использоваться не может по определению. По этому поводу требования указывают: «Избегайте употребления статистических терминов, таких как "рандомизированный" (что предполагает наличие способа рандомизации), "нормальный", "значимый", "корреляции" и "выборка" для обозначения нестатистических понятий" [7].

Можно с уверенностью сказать, что за последние годы в Украине в области анестезиологии и интенсивной терапии не проведено ни одного РКИ, а если взять научные публикации, то очень часто можно увидеть фразу "группы исследования были рандомизированы... ". При этом понятие рандомизация используют просто для обозначения разделения больных на группы по определенному признаку. Наиболее прискорбно, то, что эта практика остается без критики со стороны научного сообщества уже почти двадцать лет, так как еще в 1985 в руководстве по контролируемым клиническим испытаниям указывалось: "пропаганда рандомизированных испытаний не сопровождается напоминанием о необходимости соблюдения при этом и многих других дополнительных требований к организации и проведению исследований. По этой причине многие клиницисты воспринимают рандомизацию как средство, освобождающее их от необходимости применения других методических приемов. В результате появляются малонадежные исследования не только компрометирующие саму идею рандомизации, но и засоряющие литературу противоречивыми данными" [21 с.28-29]. Указанные факты подтверждают существование затянувшегося методологического кризиса в медицинской науке.

Статистическтий инструмент исследования

Это наиболее важный раздел КИ, как на этапе его планирования, так и на этапе представления полученных результатов. Как уже указывалось, отечественная медицинская наука всегда испытывала сложности в этой области методологии клинической медицины. Но это также общемировая проблема. Отчасти это объяснил в свое время Н.Бейли, руководитель математического отдела Всемирной организации здравоохранения , который заметил, что: "Те же, кто решает изучать биологию и медицину, иногда делают это отчасти потому, что их меньше интересует математика или они менее способны к ней" [26]. Медики всегда были менее способны выразить числом свои мысли, прикрываясь различными аргументами. Во времена Лапласа к этому относились терпимо [11], но теперь, когда четко обозначены универсальные методологические принципы науки, появились мощнейшие инструменты для статистических расчетов и когда медицинская статистика выделяется, как самостоятельный раздел статистики в медицинской науке приняты совершенно ясные требования к качеству биометрической информации.

В настоящее время проблемы биометрики, с нашей точки зрения, лучше всего освещены на вышеупомянутом одноименном сайте ( www.biometrica.tomsk.ru ), где В.П.Леонов представляет самые разнообразные информационные ресурсы, в том числе и собственный анализ [27-29] качества представления статистической информации в российских биомедицинских журналах и диссертациях. Этот анализ указывает на неудовлетворительный уровень качества медицинской статистики в российской науке. Можно предположить, что не лучше решается эта проблема и в Украине, хотя бы потому, что эта проблема фактически не обсуждается.

Единые Требования предлагают настолько детально описывать статистические методы, чтобы читатель, имеющий доступ к исходным данным, мог проверить декларированные результаты. Необходимо заметить, что, очевидно, в будущем, доступ к первичным данным станет обязательным компонентом представления результатов научного исследования. Сейчас же только ставиться условие при запросе обеспечить первичным статистическим материалом редакцию журнала для проверки корректности представляемых результатов. Убедительные аргументы в пользу такой практики изложены в электронной публикации В.П.Леонова "Три "Почему ..." и пять принципов описания статистики" ( www.biometrica.tomsk.ru ).

Наиболее типичные ошибки при изложении результатов КИ заключаются в неправильном использовании статистических понятий и чрезмерном увлечении параметрическими методами анализа данных, без проверки условий возможности применения такого анализа. Почти во всех текущих публикациях для сравнения двух выборочных совокупностей продолжает использоваться t-критерий Стьюдента, но при этом не указывается соответствие изучаемых выборок нормальному закону распределения, и не проверяется соотношение величины дисперсий этих выборок. Крайне редко можно обнаружить точные значения уровня статистической значимости различий изучаемых выборок, а вместо этого используются выражения типа "р<0,05" или "р>0,05". Наименования статистических пакетов и имена авторов монографий по биостатистике зачастую путаются с методами статистического анализа. При использовании выражения M±m не обозначается смысл каждого из символов.

Более подробная систематизированная информация о типичных ошибках при изложении результатов КИ изложена в целой серии публикаций [9 с.151, 22, 27, 28, 29] Все это свидетельствует о недостаточном уровне знаний исследователем методов статистического анализа, а также о том, что даже на заключительном этапе КИ не использовалась консультативная помощь специалистов в области статистики. В результате снижается доверие к представленным результатам КИ, а научная ценность таких исследований может быть сведена к нулю.

Визуализация результатов исследования

В настоящее время существуют развитые средства визуализации результатов КИ. Требования отдают предпочтение графическому и образному представлению результатов КИ, перед табличными данными, особенно когда показывается динамика изучаемого явления. Требования указывают: "Используйте графики в качестве альтернативы таблицам с большим числом данных" [7, раздел IV.A.7]. К сожалению, в публикациях и в докладах на конференциях крайне редко можно встретить графики, которые информативно характеризуют сравниваемые выборки. Информативность подменяется красочностью. В типичном случае две сравниваемые выборки представляются в виде столбчатых диаграмм значений выборочных средних с указанием их различий в виде выражения типа р<0,05.

Мы предлагаем разработанный нами статистический пример, который покажет, какие противоречивые суждения можно получить при различных (верных и неверных) статистических подходах к анализу данных.

Пример №1 . Сравнивается эффективность двух препаратов фирменного и аналога (генерика) в РКИ по уровню некоего лечебного эффекта, который измеряется в числовом выражении. Обе группы представлены 21-им клиническим наблюдением. Интегральная эффективность препарата у каждого пациента в группе генерика составил такие значения: 17,42; 1,08; 0,91; 1,47; 1; 17,75; 0,82; 13,39; 0,56; 14,52; 0,42; 0,77; 22; 1,07; 1,27; 0,29; 1,48; 1,1; 16,2; 1,26; 1,42, а в группе оригинального препарата: 5,32; 5,57; 5; 5; 6,11; 4; 4; 10,7; 4,63; 4,93; 4,61; 4,42; 4,84; 8,2; 7,43; 6,48; 4; 3,43; 4,4; 8; 5,2. Также есть группа контроля (третья группа), в которой не использовали лечебные препараты.

Покажем различные стратегии статистического анализа: первую, запланированную на ожидаемый результат (одинаковая эффективность оригинального препарата и генерика) с целью обеспечить конкурентоспособность генерика, но статистически неверную. Вторая статистически корректная стратегия покажет истинные результаты исследования.

В первом случае используем программу Excel для построения столбиковой диаграммы средних результатов эффекта в сравниваемых группах (рис.1).

Рис.1. Сравнительная оценка интегральной эффективности препарата аналога (1), оригинального лечебного средства (2) и эффект в группе контроля (3).

На первый взгляд график убедительно показывает равные эффекты обоих изучаемых препаратов в сравнении с группой контроля. Средние значения эффекта для первой и второй групп соответственно равны М1=5,5333; М2=5,5366. Использования t -критерия Стьюдента без проверки нормальности закона распределения числовых рядов и без сопоставления дисперсий выборок подтверждает эту догадку ( p =0,9984). То есть, по результатам такого вычисления можно было бы заявить, что между средними значениями изучаемых выборок нет статистически значимых различий, а, следовательно, сравниваемые препараты имеют одинаковую эффективность. К сожалению, такой вид анализа – это типичный пример статистической обработки результатов КИ в наших публикациях.

При использовании второй стратегии вначале оценим распределение числовых значений изучаемого эффекта в сравниваемых группах (рис.2).

Рис.2. Гистограмма распределения значений интегрального эффекта сравниваемых препаратов генерика (слева) и оригинального препарата (справа).

Этот рисунок показывает, что оригинальный препарат имеет устойчивый и повторяемый эффект, а распределение числовых значений эффекта приближаются к нормальному закону распределения. В группе препарата генерика распределение эффекта не соответствует нормальному закону распределения с низкой повторяемостью полученных эффектов, что может быть связано с некими побочными эффектами нового препарата. Стандартное отклонение изучаемых числовых рядов для первой группы составляет 7,51, для второй – 1,76, то есть дисперсии эффектов в этих группах несопоставимы. Исходя из этого анализа, можно сделать вывод о неприемлемости параметрических методов сравнения изучаемых выборок, то есть что в данном случае использование t -критерия Стьюдента недопустимо.

Для сравнения указанных выборок наиболее приемлемы непараметрические методы статистического анализа. Используя критерий Манна-Уитни получим, что статистическая значимость различий выборок составляет p =0,017422. При обычно принятом граничном значении статистических различий ( p <0,05) можно утверждать, что указанные выборки относятся к двум различным генеральным совокупностям, то есть эффективность препаратов несопоставима.

Этот простейший пример показывает, как неверная статистическая методика приводит к ошибочному заключению. К сожалению, существует высокая вероятность того, что в наших текущих публикациях такие ошибки типичны, а это значит, что и клинические рекомендации могут формироваться исходя из ложных посылок.

Возвращаясь к данному примеру, отметим, что в текущих публикациях и докладах на конференциях для отображения графиков повсеместно используется табличный редактор Excel , который имеет существенные ограничения для представления результатов научного исследования, и скорее является лишь средством разведочного анализа и подготовки данных для расчетов в специализированных статистических пакетах. Приведем альтернативный способ графического представления двух сопоставляемых выборок. Для этого используем способ графического отображения выборки, который обозначается как "ящик с усами" (рис.3).

Рис.3. Альтернативный графический способ представления исследуемых выборок генерика (1) и оригинального препарата (2) при помощи программы Statistica 6.0.

В сравнении с рис.1 данные графики существенно расширяют наше представление о свойствах исследуемых выборок. Левый график на рис.3 показывает уровень среднего, стандартную ошибку средних значений и так называемый "95% доверительный интервал". Еще более информативным является правый график на рис.3, который позволяет понять характер распределения выборок по уровню медианы, квартилей выборки и показывает уровень разброса минимальных и максимальных значений в выборке. В Требованиях указано: "Не следует полагаться исключительно на статистическую проверку гипотез, например, на использование значений р, которые не отражают всей полноты информации о величине эффекта" [7, раздел IV.A.6]. Графики на рис.3 в отличие от графиков на рис.1 подтверждают целесообразность этой рекомендации, так как без дополнительных статистических критериев позволяют понять, что две сравниваемые выборки относятся к различным генеральным совокупностям.

Мы привели анализ простейшего примера и показали, как неправильный выбор статистического инструмента изменяет декларируемый результат на обратный. Раньше, когда исследователь вынужден был большую часть времени посвящать ручному сбору первичной биоинформации, тратить массу времени на вычисление статистических критериев на калькуляторе, или ждал очередь для расчетов этих показателей в вычислительных центрах можно было понять недостаточный качественный уровень представления материалов КИ. В настоящее время существует масса доступной методической литературы по биостатистике и интуитивно понятные программы для статистического анализа, и поэтому у исследователя не остается оправданий за некачественную статистику.

О применении некоторых статистических методов

Выше показана наиболее распространенная задача статистического анализа клинических данных, а именно оценка принадлежности двух выборок к одной генеральной совокупности. Современные статистические программы предлагают целый ряд других статистических методик, которыми должен владеть исследователь, но которые достаточно редко используются при обобщении результатов КИ.

Проблема множественных сравнений при анализе более двух выборок не всегда корректно решается в текущих публикациях. Лишь иногда упоминается о поправке Бонферрони, критерии Ньюмена—Кейлса и пр. Необходимо напомнить о том, что золотым стандартом при проведении множественных сравнений является дисперсионный анализ, или анализ вариаций (ANOVA). Упоминания об этом методе в текущих публикациях крайне редки.

Также сравнительно редко используется регрессионный анализ для построения прогностических математических моделей. Крайне редко упоминается о кластерном анализе, который эффективно решает вопросы классификации, особенно при разведочном статистическом анализе.

При оценке эффективности различных методов диагностики наиболее объективным является анализ диагностических данных с помощью построения характеристических кривых. Этот классический для КЭ метод, известен как ROC-анализ (receiver-operator characteristic curve). Отличительной чертой этого метода является то, что он позволяет получить количественную характеристику чувствительности исследуемых диагностических тестов при заданных уровнях его специфичности. ROC-анализ достаточно подробно описан в отечественной литературе более пятнадцати лет назад [30], однако по данным В.В.Власова (2001) при библиометрическом анализе базы MEDLINE из 3918 научных работ, в которых используется ROC-анализ обнаружено только 7 русскоязычных публикаций [10, с.28]. Необходимо заметить, что в последние годы в отечественных диссертациях по кардиологии ROC-анализ используется довольно часто.

Существует еще целый арсенал современных методов статистического анализа биомедицинских данных, который доступен большинству рядовых исследователей при определенной степени интеллектуального напряжения. Количество различных методических руководств и программных продуктов по этому вопросу явно превышает реальный спрос, потому что в нашем научном сообществе не существует систематизированной подготовки исследователей в биометрике.

Возможные пути выхода из кризисной ситуации

На первом этапе медицинскому сообществу следует подтвердить либо отвергнуть утверждения автора данной публикации о том, что в области представления результатов КИ существует конфликт между декларированными правилами и их реализацией. Существует целый ряд достаточно прозрачных мотивационных посылок не замечать данный конфликт, но при этом следует отдавать отчет в том, к какой модели общества мы придем. Нам необходимо помнить, что виртуальное пространство науки не имеет государственных или иных границ, и то, что качество науки прямо отражает уровень и перспективы развития государства. Кроме того, так называемая "третья волна" (по Э.Тоффлеру), которая обусловлена информатизацией общества, обеспечивает альтернативные более революционные пути решения указанной проблемы. В то же время для любого общества эволюционный путь более перспективен.

Самый простой путь решения проблемы – это принять и соблюдать международные Требования представления публикаций в биомедицинских журналах. За основу можно предложить единые требования к рукописям, представляемым в "Сибирский медицинский журнал", которые в значительной степени соответствуют международным Требованиям, и в которых особое внимание уделяется правилам представления статистической информации (http://www.medicina.tomsk.ru/russian/require.htm).

Введение новых требований невозможно реализовать в короткий промежуток времени, особенно в тех периодических изданиях, где публикации платные, либо поддерживаются за счет рекламной информации. Для движения в этом направлении необходима постоянная редакторская работа с открытым обсуждением проблемы. В мире существуют биомедицинские журналы, которые имеют устойчивый авторитет, и в которых мечтает опубликовать результаты своих исследователей каждый ученый. Для формирования таких периодических изданий в Украине пора отойти от практики платной публикации, когда явно снижаются требования к представляемым работам. Нам также крайне необходима государственная поддержка академических периодических изданий, которые традиционно имели высокий рейтинг, а профессиональным ассоциациям следует позаботиться, чтобы информация в их журналах была востребовано членами ассоциаций.

Привлечение профессиональных статистиков для рецензий периодических изданий и на конференции позволит получить независимый взгляд на проблему. Несмотря на то, что такие рецензии могут пошатнуть некоторые авторитеты, сама декларация возможности таких рецензий заставит исследователей более корректно выбирать статистические стратегии в КИ.

Для повышения профессионального уровня современному исследователю следует полагаться только на самообучение в вопросах биостатистики. Остается вопрос, какого учителя выбрать и как решать текущие вопросы для обеспечения статистической корректности результатов КИ. Н.Бейли (1970) писал, что: "Сейчас в области математической биологии работают главным образом люди, имеющие основной специальностью математику, но проявляющие особый интерес к биологии и медицине", но при этом указывал, что: "Большинство математиков в процессе своей подготовки не получают глубоких биологических или медицинских знаний" [24]. Эти тезисы показывают всегда существовавший разрыв знаний предметных областей у медика и математика. Тезаурус каждого индивида, как динамическая понятийная система в определенной области знаний [15] имеет свой диапазон. При обучении биостатистике основная проблема заключается в том, что тезаурус врача и статистика имеют разрыв, то есть врач часто не владеет элементарными статистическими понятиями, а статистик не знает основ биологии. Идея возложить на профессионального статистика задачи планирования и обработки результатов КИ на наш взгляд кажется утопичной, если статистик не будет иметь базового биологического образования. Потому что такой статистик должен вначале видеть и понимать систему, которую представляет объект исследования, а уж затем применять к этой системе определенные статистические инструменты. Очевидно, поэтому такой популярностью пользуются издания врачей по КЭ и биостатистике [9, 23, 26, 30-33]. Один из наиболее известных авторов таких изданий кардиолог Стентон Гланц замечает по этому поводу, что: "единственный выход состоит в том, чтобы медики, наконец, сами занялись статистическим анализом, поскольку именно они знают цели исследования и несут за него ответственность" [23 с.419]. Тем не менее, трудно отрицать необходимость организации биостатистической лаборатории в крупном медицинском университете. Такая лаборатория не только обеспечит консультативную помощь для исследователей, но и обеспечит квалифицированный аудит качества биомедицинских исследований в стране.

Самообучение имеет свои пределы, поэтому по отдельным наиболее сложным и новым методам статистического анализа целесообразно проводить семинары. Такую работу в России проводит В.П.Леонов, и судя по отзывам участников нескольких семинаров, эта форма обучения достаточно эффективна ( www.biometrica.tomsk.ru ).

В заключении отметим, что философы давно заметили: "Законы обязаны своей силой нравам" [19 с.88], а нравы зависят от принятых в обществе этических принципов. В международном кодексе медицинской этики (Лондон -1949, Сидней -1968, Венеция -1983) декларировано: "врач должен быть честным во взаимоотношениях с пациентами и коллегами и бороться с теми из своих коллег, которые проявляют некомпетентность или замечены в обмане". Этот общепринятый принцип и декларации нашего государства о выборе цивилизованных европейских путей развития общества вселяют надежды на то, что обозначенные в публикации проблемы найдут свои решения.

 

Литература

1. Минцер О.П. (1999) Оценка валидности медицинских исследований. Біль, знеболювання і інтенсивна терапія, №4, 77-78.
2. Минцер О.П.,(2000) Параметрические и непараметрические параметры различия (первое сообщение). Біль, знеболювання і інтенсивна терапія, № 1, 69-75.
3. Минцер О.П. (2000) Параметрические и непараметрические параметры различия (второе сообщение). Біль, знеболювання і інтенсивна терапія, №2, 68-75.
4. Минцер О.П. (2000) Использование корреляционного и регрессионного анализов в медицинских иследованиях (первое сообщение). Біль, знеболювання і інтенсивна терапія, №3, 75-78.
5. Минцер О.П. (2000) Использование корреляционного и регрессионного анализов в медицинских иследованиях (второе сообщение). Біль, знеболювання і інтенсивна терапія, №4, 68-76.
6. Минцер О.П. (2001) Организация и логика завершения статистического исследования в медицине. Б і ль , знеболювання і і нтенсивна терап і я , №4, 74-78.
7. International committee of medical journal editors (1997) Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals. Ann Intern Med, 126: 36-47.
8. The International Committee of Medical Journal Editors/IC-MJE (2003) Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals: Writing and Editing for Biomedical Publication. Updated November 2003 (http://www.icmje.org).
9. Власов В.В. (2001) Введение в доказательную медицину. М: Медиа Сфера, 392с.
10. Власов В.В. (2001) Эпидемиология в современной России. Международный журнал медицинской практики, №2, 27-31.
11. Леонов В.П. (1999) Применение статистики в статьях и диссертациях по медицине и биологии. Часть 2. История биометрики и ее применения в России. Международный журнал медицинской практики, №4, 7-19.
12. Трещинский А.И., Глумчер Ф.С., Гуляев Д.В. (2003) Сущность доказательной медицины. Біль, знеболювання і інтенсивна терапія, №1, 3-15.
13. Гуляев Д.В. (2004) Место доказательно обоснованной медицины в анестезиологии и интенсивной терапии. Біль знеболювання і інтенсивна терапія, №2, 63-70.
14. Воробьев К.П. Доказательная медицина - новая методология медицинской практики. Часть I. Мотивации врача и исследователя при изучении доказательной медицины. // Український медичний альманах.- 2004.-№5.- С.41-45.
15. Воробьев К.П. Доказательная медицина - новая методология медицинской практики. Часть II. Сущность доказательной медицины. // Український медичний алдьманах.-2005.-№6.-с.142-146.
16. Воробьев К.П. (2004) Доказательная медицина, или маркетинг лекарственных средств? Мат. Всеросс. конф.: Критические состояния в акушерстве и неонатологии, 13-17.06.04, г.Петрозаводск, 390-399.
17. Леонов В.П. (1999) Применение статистики в статьях и диссертациях по медицине и биологии. Часть 3. Проблемы взаимодействия автор - редакция - читатель. Международный журнал медицинской практики, №12, 7-13.
18. Селье Г. (1987) От мечты к открытию: Как стать ученым. Пер. с англ. М.: Прогресс, 1987, 368с.
19. Клод Адриан Гельвеций. Сочинение в двух томах. (1973), Т.1. Об уме М: Мысль, 606с.
20. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. (1998) Клиническая эпидемиология, М.: МедиаСфера, 350с.
21. Двойрин В.В., Клименков А.А. (1985) Методика контролируемых клинических испытаний, М: Медицина, 142c
22. Chan K.B.Y., Man-Son-Hing M., Molnar F.J., Laupacic A. (2001) How well is the clinical importance of study results reported? An assessment of randomized controlled trials. Canadian Medical Association Journal, V.165, №9: 35-39.
23. Гланц С. (1999) Медико-биологическая статистика, М: Практика, 460c.
24. Воробьев К.П. (2002) Методология разработки клинических рекомендаций по применению гипербарической оксигенации в интенсивной терапии. Бiль, знеболювання i iнтенсивна терапiя, №3, 2-13.
25. Воробьев К.П. (2002) Научные исследования и доказательная медицина: взаимоотношения и место в процессе получения новых знаний. Бiль, знеболювання i iнтенсивна терапiя, №2(Д), 2-5.
26. Бейли Н. (1970) Математика в биологии и медицине. М.: Мир, 326с.
27. Леонов В.П. (1998) Применение методов статистики в кардиологии (по материалам журнала "Кардиология" за 1993-1995 гг.). Кардиология, №1, 55-58.
28. Леонов В.П., Ижевский П.В. (1998) Применение статистики в статьях и диссертациях по медицине и биологии. Часть 1. Описание методов статистического анализа в статьях и диссертациях. Международный журнал медицинской практики, 4: 7-12.
29. Леонов В.П. (2002) Применение статистики в статьях и диссертациях по медицине и биологии. Часть 4. Наукометрия статистической парадигмы экспериментальной биомедицины. Международный журнал медицинской практики, №3, 6-10.
30. Власов В.В. (1988) Эффективность диагностических исследований, М: Медицина, 254с.
31. Гринхальх Т. (2004) Основы доказательной медицины, М: Издательский дом "ГЭОТАР-МЕД", 240с.
32. Реброва О.Ю. (2002) Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA, М: Медиа Сфера, 312с.
33. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. (2002) Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований, СПб: ВМА, 267с.

 


Наш адрес:

1997 - 2017.© Василий Леонов
Возврат на главную страницу.

Возврат в КУНСТКАМЕРУ.