Яндекс.Метрика

Сстатистические методы анализа в медицине

Каждый слышит то, что понимает. Гете

Статистика посещаемости БИОМЕТРИКИ

16.05.2011 г. на сайт пришло 2561 человек, открывших 3205 страниц
14.11.2011 г. на сайт пришло 2106 человек, открывших 3250 страниц
14.12.2011 г. на сайт пришло 2640 человек, открывших 3452 страницы
17.01.2012 г. на сайт пришло 2439 человек, открывших 3097 страниц
03.03.2012 г. на сайт пришло 2219 человек, открывших 3019 страниц
30.05.2012 г. на сайт пришло 3512 человек, открывших 4706 страниц
06.03.2014 г. на сайт пришло 2556 человек, открывших 3179 страниц
08.02.2015 г. на сайт пришло 2341 человек, открывших 2682 страницы

Если приходят, значит полезное находят.
 
Пишите нам на адрес

Выбрав любое изображение, кликните по нему мышкой, и Вы прочитаете о том, как ...

Редактор БИОМЕТРИКИ
В. Леонов

Яндекс
цитирования
Яндекс цитирования
 
25 наиболее популярных ссылок, посещаемых нашими читателями
http://www.biometrica.tomsk.ru/Leonov_Erevan_2015.pdf
http://www.biometrica.tomsk.ru/erevan_8.html
http://www.biometrica.tomsk.ru/student.htm
http://www.biometrica.tomsk.ru/UNESCO%202010.pdf
http://www.biometrica.tomsk.ru/zakaz.htm
http://www.biometrica.tomsk.ru/zakaz_28.htm
http://www.biometrica.tomsk.ru/kk.htm
http://www.biometrica.tomsk.ru/erevan_3.html
http://www.biometrica.tomsk.ru/stat_cardio1.htm
http://www.biometrica.tomsk.ru/error.htm
http://www.biometrica.tomsk.ru/STAT_CARDIO_2014.pdf
http://www.biometrica.tomsk.ru/logit_9.htm
http://www.biometrica.tomsk.ru/stat_cardio7.htm

http://www.biometrica.tomsk.ru/potencial.htm
http://www.biometrica.tomsk.ru/zakaz_19.htm
http://www.biometrica.tomsk.ru/lis.htm
http://www.biometrica.tomsk.ru/kamchat.htm
http://www.biometrica.tomsk.ru/biometrica_15.htm
http://www.biometrica.tomsk.ru/zakaz_15.htm
http://www.biometrica.tomsk.ru/ftp/dict/cult/gramm.htm
http://www.biometrica.tomsk.ru/biometrica_15.htm
http://www.biometrica.tomsk.ru/stat_cardio5.htm
http://www.biometrica.tomsk.ru/krasnojarsk.htm http://www.biometrica.tomsk.ru/erevan_3.html
http://www.biometrica.tomsk.ru/logit_6.htm

ФОРМАТ СОВРЕМЕННОЙ ЖУРНАЛЬНОЙ ПУБЛИКАЦИИ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.
ЧАСТЬ 3.
ДИЗАЙН КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Воробьев Константин Петрович, канд. мед. наук, врач-анестезиолог 
Український медичний часопис.- 2008.-№2. 

Резюме.В третьей части серии публикаций по проблемам публикационной клинической практики рассматриваются проблемы формулировки дизайна клинического исследования (КИ) в журнальной публикации. ЦЕЛЬ. Анализ основных эпидемиологических классификационных признаков, которые используются в описании типовых дизайнов КИ. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Для анализа использованы современные руководства и публикации по клинической эпидемиологии (КЭ) и международные рекомендации. РЕЗУЛЬТАТЫ. Отмечено, что КЭ — это новая фундаментальная клиническая наука, которая недостаточно известна в Украине. Приведены определения эпидемиологической терминологии, которая используется при описании дизайнов КИ. Представлена классификация и краткое описание типовых дизайнов КИ. На основе проведенного анализа составлена таблица описания известных классификационных признаков дизайнов КИ. Таблица предназначена для обучения понимания эпидемиологической терминологии при описании дизайнов КИ. Выполнен сравнительный анализ применения обсервационных дизайнов и контролируемых испытаний для исследования различных объектов. На практическом примере показано, что выбор дизайна контролируемого испытания оправдан только тогда, когда изучаемый фактор воздействия изучен в предварительных обсервационных исследованиях. На основе анализа элементарной
кибернетической модели КИ эффективности лечения показаны факторы, влияющие на выбор дизайна КИ. Предложены рекомендации эпидемиологов для выбора типового дизайна КИ в зависимости от цели исследования. В заключении указывается, что объявление дизайна КИ в журнальной публикации — это обязательное условие представления результатов современного КИ. Качество описания дизайна КИ и его соответствие объекту исследования является наиболее точной характеристикой профессиональных качеств врача-исследователя.
Ключевые слова: дизайн клинического исследования, классификация, клиническая эпидемиология, модель клинического исследования, журнальная публикация.

ВВЕДЕНИЕ
В первых двух частях данной серии публикаций проведено обоснование идеи о том, что институт журнальных публикаций (ЖП) является наиболее эффективным инструментом совершенствования методологии клинической науки (Воробьев К.П., 2007), также представлены основные международные стандарты и инициативы, которые определяют формат современный ЖП (Воробьев К.П., 2008). Знание международных стандартов представления ЖП еще не означает наличие знаний в области методологии клинических исследований (КИ). Указанные стандарты лишь определяют «внешность ЖП», но не заменяют процесс систематизированного обучения методологии КИ. Точно так же эта серия публикаций не заменит изучение фундаментальных руководств по клинической эпидемиологии (КЭ) и биостатистике— двух наиболее сложных разделов современной методологии КИ. Какой из этих разделов более актуален для овладения мастерством КИ? Ответ на этот вопрос предлагается в весьма удачном замечании известных специалистов по КЭ: «Некоторые специалисты в принципе возражают против статистической обработки данных, подверженных смещению из-за плохо составленного плана исследования, поскольку это не дает ничего, кроме ложного впечатления наукообразия работы, не заслуживающей доверия» (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 23). То есть, без правильного построения плана КИ нет смысла говорить о какой-либо статистике результатов КИ. Именно поэтому основной характеристикой КИ является описание его плана или структуры (Гринхальх Т., 2004; с. 89).
 

В англоязычной литературе для обозначения плана КИ используется слово «design», что может переводиться как: план, замысел, проект, конструкция. Тем, кто борется за чистоту родного языка, мы все же рекомендуем использовать слово «дизайн» как более емкое и точное понятие, которое установилось в научной литературе. Дизайн КИ становится ключевым понятием в современной ЖП, поскольку его формулировка есть не что иное как строгая математическая формула с использованием знаков высокой дифференциации с точными понятийными определениями. За каждым из таких сложных знаков формулы дизайна КИ стоит соответствующий объект исследования, изучаемая сторона объекта исследования, ограничения выбранного методологического подхода и предполагаемые статистические методы оценки КИ. Свободное владение языком этих формул требует доскональных знаний КЭ и является визитной карточкой методологической зрелости клинического исследователя. Именно по этой причине объявление детализированной формулы дизайна КИ в ЖП и в структурированном реферате становится стандартом публикационной клинической практики.
 

В руководствах по КЭ подробно описываются характеристики различных дизайнов КИ (Флетчер Р. и соавт., 1998), перечисляются и характеризуются возможные типовые планы КИ (Гринхальх Т., 2004), предлагается определенная классификация дизайнов КИ (Флетчер Р. и соавт., 1998). Все эти малоизвестные отечественному исследователю источники не могут быть отнесены к разряду простого знания и легкого чтения, тем более для практикующего врача. Понимание сущности различных дизайнов КИ равносильно пониманию основных положений КЭ. Поэтому в такой ситуации наиболее актуальным является представление основ этих знаний.
Цель исследования — анализ основных эпидемиологических классификационных признаков, которые используются в описании типовых дизайнов КИ.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
Следует отметить, что содержательная информация по теме данной публикации является предметом КЭ— малоизвестной для отечественного исследователя новой фундаментальной клинической науки, которая активно развивается во всем мире. Насколько известно автору данного исследования, в Украине отсутствуют специалисты, которые бы имели систематизированную подготовку по КЭ. Также в Украине до последнего времени не было своих руководств по КЭ. Одним из доступных классических руководств по КЭ является первое русскоязычное издание основ КЭ всемирно известных американских эпидемиологов Сьюзен и Роберта Флетчер в соавторстве с Эдуардом Вагнером. Это перевод третьего англоязычного издания «КЭ: основы», который выполнен целой группой известных российских ученых, что в свою очередь подчеркивает значимость и сложность проблем КЭ. Авторы относят книгу к категории «введение в клиническую эпидемиологию» (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 7), что соответствует оригинальному названию этой книги. Анализ предметного поля КЭ на основе данного издания изложен нами в специальной публикации (Воробьев К.П., 2005).
 

Другим доступным и качественным источником информации по теме данного исследования является учебник «Эпидемиология» (2005) известного российского эпидемиолога, директора Российского отделения Кокрановского сотрудничества профессора В.В. Власова. В более ранней книге В.В. Власова «Введение в доказательную медицину» (2001) также рассматриваются отдельные фрагменты вопросов дизайна КИ. Кроме этого, В.В. Власов опубликовал множество общеизвестных русскоязычных работ по отдельным вопросам методологии КИ. Из периодических русскоязычных изданий безусловный информационный приоритет в вопросах эпидемиологии принадлежит «Международному журналу медицинской практики» (http://www.mediasphera.ru/mjmp/mjmp-mn.htm).
В качестве дополнительного источника информации можно предложить международные рекомендации [стандарт CONSORT — CONsolidated Standards Of Reporting Trials (Альтман Д.Г. и соавт., 2001); GCP —Good Clinical Practice. (Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH), 2002)] и отечественную монографии по испытанию лекарств (Мальцев В.И. и др. (ред.), 2002; 2006). Но при этом следует учитывать, что это, в основном, справочные материалы, которые ориентированы на фармакологические аспекты и не предназначены для обучения основам методологии КИ.
В англоязычном информационном пространстве существует достаточно большое количество информации по проблемам КЭ, в том числе и в открытом доступе в сети Интернет. Однако мы не рекомендуем обращаться к этим источникам по той причине, что КЭ использует сложный понятийный аппарат. Понимание этих источников требует не только хорошего знания английского, но и дополнительных разъяснений.

Сложность изложения проблемы
В одной публикации достаточно сложно качественно и полно изложить даже начальные знания по различным аспектам дизайнов КИ, поскольку тонкости понимания этих вопросов являются предметом КЭ — нового фундаментального знания. Изучение любой фундаментальной науки сводится к освоению двух главных аспектов знания: пониманию специфической для этой науки терминологии и овладению основными принципами взаимоотношений между объектами изучаемой науки. Этот принцип в полной мере можно отнести и к изучению КЭ.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ПОНЯТИЯ
Подобные разделы являются безусловными атрибутами современных рекомендаций по организации КИ, например руководства по добросовестной клинической практике — GCP (Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH), 2002), или рекомендаций по представлению результатов рандомизированных контролируемых испытаний (Альтман Д.Г. и соавт. 2001). Существует также глоссарий основных эпидемиологических терминов на русском языке (Словарь основных эпидемиологических терминов, 2005). Терминологические справочники также сопровождают современные руководства по эпидемиологии (Флетчер Р. и соавт., 1998; Власов В.В., 2005). Указанные документы содержат достаточно объемные глоссарии, которые не вполне подходят для решения наших задач. В основном в этом разделе мы представили определения из вышеуказанных руководств по эпидемиологии, в которых интерпретация терминов и понятий носит не справочный, а обучающий характер.
В этом разделе в первую очередь следует определить предмет КЭ, которая является методологической основой КИ.

Клиническая эпидемиология — это наука, позволяющая осуществить прогнозирование для каждого конкретного пациента на основании изучения клинического течения болезни в аналогичных случаях с использованием строгих научных методов изучения групп больных для обеспечения точности прогноза (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 12). Это определение означает, что «прогнозирование для каждого конкретного пациента», в идеале предполагает, что результаты КИ могут быть использованы в клинической практике, если все характеристики групп в КИ совпадают с характеристиками «конкретного пациента», по отношению к которому врач намерен использовать результаты КИ. Второй пункт этого определения указывает на «строгие научные методы изучения групп больных», то есть на существование непротиворечивых принципов планирования КИ в зависимости от изучаемого объекта.
Особо следует заметить те ограничения на объекты исследования, которые вводит КЭ. Главный принцип КЭ состоит в том, что «все явления изучаются непосредственно на людях, а не на животных или элементах человеческого организма, таких как культуры тканей, клеточные мембраны, химические медиаторы, генетические последовательности нуклеиновых кислот» (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 16). Это четкое обозначение поля деятельности КЭ соответственно определяет предметное поле научных КИ и специализацию клинических наук. Например, исследования механизмов заболеваний по данным цитокиновых характеристик течения сепсиса без их математического сопоставления с клиническими исходами (см. ниже) не является предметным полем клинической науки. Скорее всего такое исследование относится к разделу патофизиологии, как и эксперимент на животных.
В контексте данной публикации определим следующие основные понятия КЭ.
Норма — наиболее часто встречающееся или обычное состояние (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 52).
Естественное течение болезни — течение болезни в отсутствие медицинского вмешательства (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 142).
Клиническое течение болезни — развитие болезни при оказании пациенту медицинской помощи, то есть когда на ход событий влияет лечение (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 142).
Случай соответствует пациенту, который имеет определенные клинические проявления или исходы заболевания (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 106).
Описание случая (case report) — подробное изложение данных, полученных путем наблюдения одного или нескольких случаев (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 257).
Клинические исходы — исходы, имеющие наибольшее значение для больных и для медицинского персонала (смерть, наличие заболевания, дискомфорт, инвалидизация, неудовлетворенность). Биологические явления не могут считаться эквивалентом клинических исходов, пока не получено прямых доказательств их взаимосвязи (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 16). Иногда этот термин уравнивают с понятием критерия оценки, под которым подразумевают показатель, по данным которого оценивают клинический исход (Альтман Д.Г. и соавт., 2001).
Суррогатные (косвенные) исходы (surrogate outcomes.) — лабораторный показатель или симптом, который заменяет клинически значимый исход, прямо характеризующий самочувствие больного, его функциональное состояние и выживание (Fleming T.R., DeMets D.L., 1996). Считается оправданным использовать суррогатные исходы только в том случае, когда известно, что косвенный исход сильно связан с клиническим исходом (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 187). Использование косвенных критериев считается оправданным в клинических испытаниях 2-й фазы для выявления того, является ли новый вид вмешательства биологически активным, а также для принятия принципиального решения о достаточной перспективности нового вида вмешательства, оправдывающего проведение крупного окончательного исследования с использованием клинически значимых исходов. В окончательных клинических испытаниях 3-й фазы, за исключением редких случаев, когда обоснованность применения косвенного критерия оценки неопровержимо доказана, в качестве основного критерия оценки должен использоваться истинный клинический исход (Fleming T.R., DeMets D.L., 1996).

Референтный метод диагностики (золотой стандарт диагностики) — некоторый точный способ определения болезни, то есть заслуживающий доверия (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 62). В качестве референтного метода могут выступать и клинический и суррогатный исход в зависимости от клинической ситуации. Например, при сахарном диабете показатель концентрации сахара в плазме крови (суррогатный критерий) является референтным методом диагностики наличия заболевания. В связи с этим В.В. Власов определяет референтный тест как «наилучший из имеющихся» (Власов В.В., 2001, с. 176).
Одним из категорических требований КЭ является выражение всех клинических результатов в цифровом виде. По этому поводу авторы соответствующего руководства пишут, что они выступают за использование цифр в рамках КИ «везде, где это возможно» (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 62). В связи с этим следует определить некоторые понятия, связанные с измеряемыми объектами КИ.
Популяция — совокупность индивидуумов, проживающих в определенном географическом регионе (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 108).
Выборка — часть популяции, полученная путем отбора (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 334).
Когорта (cohort) — «группа лиц, изначально объединенных каким-либо общим признаком и наблюдаемых в течение определенного периода времени, чтобы проследить, что с ними произойдет в дальнейшем» (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 129).
Распространенность (prevalence) — это отношение числа лиц, у которых наблюдается изучаемое состояние, ко всем обследованным за определенный промежуток времени. Распространенность может оцениваться как число лиц, имеющих определенное заболевание на момент обследования, или как число всех случаев выявления заболевания за какой-то период времени, например в течение одного года (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 100).
Частота новых случаев (incidence) — это отношение числа лиц, у которых в течение определенного времени развилось интересующее нас состояние, ко всем обследованным в группе, где исходно этого состояния никто не имел. Частота новых случаев болезни в популяции, где это заболевание исходно отсутствовало, называется заболеваемостью. Частота новых случаев исходов при определенном заболевании указывает соответственно на инвалидность или летальность при этом заболевании (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 100). Планирование дизайна КИ осуществляется таким образом, чтобы минимизировать случайные ошибки в КИ и использовать адекватный статистический инструмент для учета случайных ошибок. Эти два понятия являются ключевыми в КЭ и им посвящен следующий блок определений.
Систематическая ошибка, или смещение (bias) — это систематическое (неслучайное, однонаправленное) отклонение результатов от истинных значений (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 18). Различают несколько основных типов этих ошибок. Смещение, обусловленное отбором, возникает, когда сравниваемые группы пациентов различаются не только по изучаемому признаку, но и по другим факторам, влияющим на исход. Смещение, обусловленное измерением, возникает, когда в сравниваемых группах больных используются разные методы измерения. Смещение, обусловленное вмешивающимися факторами, возникает, когда один фактор связан с другим и эффект одного искажает эффект другого.
Случайная ошибка — следствие случайной вариации, которая является отклонением результатов (отдельного) наблюдения в выборке от истинного значения в популяции, обусловленное исключительно случайностью (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 142).
Вмешивающиеся факторы (confounding factors) — факторы или условия, которые могут оказывать влияние на результат исследования помимо основных изучаемых факторов. Это источник систематических ошибок. Дизайн исследования строится таким образом, чтобы при формировании групп или при статистическом анализе снизить влияние этих факторов на оцениваемый параметр (Словарь основных эпидемиологических терминов, 2005, с. 75).
Смещенная выборка — это такая выборка, которая систематическим образом отличается от популяции, представляющей предмет исследования, или от популяции, по отношению к которой должны применяться результаты исследования (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 27).
Достоверность исследования (internal validity) определяется тем, в какой мере полученные результаты справедливы в отношении данной выборки (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 24).
Обобщаемость исследования (external validity, или generalizability) — определяется тем, в какой мере результаты данного исследования применимы к другим группам больных (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 24). При соблюдении прочих стандартных условий в КИ в высокоселективных группах исследователи получают более высокую достоверность исследования, но худшую обобщаемость результатов КИ по отношению к популяции в целом. Высокая достоверность КИ более соответствует требованиям КЭ, в соответствии с которыми необходимо «осуществить прогнозирование для каждого конкретного пациента». В таком случае предполагается, что в определенном исследовании характеристики «конкретного пациента» в идеальном случае совпадают с характеристиками группы определенного КИ. С другой стороны, результаты КИ с высокой обобщаемостью могут представлять высокую ценность только при низком уровне вариабельности вмешивающихся факторов в исследуемой группе и популяции и при высоком уровне достоверности. Следующие определения характеризуют основные цели КИ.
Прогноз — предсказание будущего течения болезни (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 141).
Риск — вероятность какого-либо неблагоприятного события (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 121).
Эффективность — часть риска, которая устраняется с помощью изучаемого вмешательства при изучении лечения и профилактики заболеваний (Власов В.В., 2001, с. 221).
Чувствительность диагностического теста определяется как доля лиц с положительными результатами теста в популяции с изучаемым заболеванием (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 67).
Специфичность диагностического теста определяется как доля лиц с отрицательными результатами теста в популяции без изучаемой болезни (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 68).
Скрининг — это идентификация не распознанного ранее у пациентов заболевания или фактора риска путем опроса, физикального исследования, лабораторного исследования или с помощью других процедур, которые могут быть выполнены относительно быстро (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 207).
Далее представлены некоторые определения, которые используются при формировании групп и проведении КИ.
Критерии включения (admission criteria) — клинические и демографические характеристики, которые должны присутствовать у участников КИ (Альтман Д.Г. и соавт., 2001, с. 28).
Критерии исключения — условия, определенные заранее, до начала исследования, в соответствии с которыми случаи выводятся из исследования для обеспечения однородности групп и достоверности КИ.
Ясные и четкие критерии включения/исключения предназначены для увеличения соответствия между выборкой и генеральной совокупностью, что, в конечном счете, увеличивает обобщаемость (внешнюю валидность) результатов КИ.
Рандомизация — метод случайного отнесения больного к той или иной исследуемой группе (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 163).
Стратификация — разделение наблюдений по подгруппам со сходными характеристиками (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 163).
Стратифицированная рандомизация — способ формирования выборки, при котором вначале пациентов распределяют по подгруппам с одинаковым прогнозом, а затем рандомизируют их отдельно в каждой подгруппе (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 181).
Слепой метод (маскированное вмешательство) — сохранение в тайне назначенного вмешательства от участников, медицинского персонала и лиц, осуществляющих сбор данных или оценку клинических исходов (Альтман Д.Г. и соавт., 2001, с. 29).
Плацебо (placebo) — лекарственная форма, не отличимая от исследуемого препарата по внешнему виду, цвету, вкусу и запаху, но не оказывающая специфического действия (Флетчер Р. и соавт., 1998, с.   178).
Открытое испытание — испытание, в котором не пытались назначать лечение вслепую (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 186).
Точка отсчета — некоторый момент, с которого начинается наблюдение когорты в прогностическом исследовании (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 142).
Далее представляются некоторые характеристики КИ, совокупность которых определяет оригинальный дизайн КИ.
Поисковое КИ (exploratory) — исследование, в котором нет проверяемой гипотезы, а проверяется наличие достаточно сильных связей между различными клиническими показателями.
Описательное КИ (descriptive) — исследования распространенности болезней и особенностей заболеваний людей без вмешательства в происходящие события (Власов В.В., 2005, с. 49).
Аналитическое КИ — исследование с обсервационным дизайном, в котором проверяют определенную клиническую гипотезу.
Продольное КИ (longitudinal) — исследование, в котором выделяется группа пациентов, которая прослеживается во времени и подвергается повторной оценке клинических характеристик.
Поперечное (одномоментное) КИ (cross-sectional) — исследование, в котором каждого пациента обследуют один раз (Власов В.В., 2005, с. 43).
Проспективное КИ — исследование, в котором часть популяции формируется в группу и отслеживается во времени.
Ретроспективное КИ — исследование, в котором вначале формируют изучаемую группу пациентов, а затем по архивным данным отслеживают клинические характеристики вплоть до момента формирования групп.
Экспериментальные исследования — исследования, в которых исследователь определяет, кого подвергать воздействию (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 128).
Контролируемые испытания (controlled trial) — клинические эксперименты, в которых результат вмешательства в основной группе сравнивается с результатом без вмешательства в контрольной группе (Власов В.В., 2005, с. 47).
Неконтролируемые КИ — исследование, в котором описывают течение заболевания в одной группе пациентов, подвергающихся изучаемому вмешательству. Другое название этого метода — «исследование до — после» (before-after study). Подход основан на предположении, что любое улучшение, наблюдаемое после лечения, обусловлено именно лечением (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 198).
И, наконец, представим определения типовым формам дизайна КИ.
Когортные исследования (cohort studies) — продольные и проспективные КИ, в которых вначале выделяются группы, а затем в этих группах в течение заданного времени регистрируются определенные новые клинические исходы. Когортное исследование может быть параллельным, когда когорта сформирована в настоящем и прослежена в будущем и историческим, когда когорта выделена по архивным документам и прослежена до настоящего времени (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 129). Понятие «когортное КИ» встречается достаточно часто, но по своим целям и главным признакам эта характеристика дизайна может относиться к совершенно разным по идеологии исследованиям.
Исследование случай — контроль (case-control study) — ретроспективное сравнительное исследование факторов риска в экспериментальной и контрольной группах.
Клинические испытания (clinical trials) — специальный вид когортных исследований, условия проведения которых (отбор групп вмешательства, характер вмешательства, организация наблюдения и оценка исходов) обеспечивают устранение систематических ошибок (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 173).
Обсервационные исследования (observational studies) — КИ, в которых исследователь собирает данные путем простого наблюдения событий в их естественном течении, не вмешиваясь в них активно (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 129).
Описание клинического случая (case report) — подробное изложение данных, полученных путем наблюдения одного или нескольких случаев (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 257). Это исследование относится к категории качественных исследований.
Исследование серий случаев (case series) — это изучение группы численностью 10 пациентов и более с определенным заболеванием. Это самый распространенный способ описания клинической картины заболевания (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 261).

ТИПОВЫЕ ДИЗАЙНЫ КИ
Существуют различные подходы к классификации дизайнов исследований. Чаще всего дизайны КИ разделяются в зависимости от наличия или отсутствия гипотезы, которая лежит в основе исследования. При этом эпидемиологи говорят о существовании определенной шкалы: в левом углу находятся описательные и поисковые КИ, а в правом — рандомизированные клинические испытания (РКИ). «Обязанность автора — четко пояснить, какому участку шкалы между крайними позициями (выдвижение гипотез — проверка гипотез) принадлежит его статья» (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 316). Исходя из этого принципа, мы предлагаем следующую классификацию типовых дизайнов КИ (рис. 1).
Типовые дизайны КИ
Рис.1. Типовые дизайны КИ
Описательные исследования предназначены для изучения состояний, воздействий или других признаков, чтобы оценить их распространенность (преваленс) в популяции (Эренштайн В., 2006, с. 18).
Описания случаев. Этот тип КИ не относится к разряду эпидемиологических методов по двум причинам: эти исследования не планируются, а возникают стихийно (Эренштайн В., 2006, с. 19); они по своей сути качественные, а для эпидемиологии приемлем только количественный подход в выражении клинических событий. Тем не менее, эпидемиологи считают, что этот тип КИ является единственно приемлемым для информирования медицинской общественности о редких клинических событиях. Такая клиническая информация является богатым источником гипотез, что позволяет в дальнейшем спланировать КИ с более высоким уровнем доказательности. Также этот метод позволяет изучать некоторые механизмы заболеваний, поскольку тщательное описание клинического случая позволяет получить целостную картину о функциональном статусе организма.
Исследование серий случаев позволяет применить к результатам исследований статистические инструменты и выразить в цифровом виде вероятность определенной клинической закономерности. Отсутствие групп сравнения, а также высокая вероятность систематических и случайных ошибок являются существенными недостатками таких исследований.
Одномоментные или поперечные КИ чаще всего используются для выявления причинно-следственных связей между факторами риска и заболеванием или прогностическими факторами и исходами. В простейшем случае этому типу КИ соответствует описание симптомов какого-либо заболевания у групп больных в одной фазе патологического процесса, в зависимости каких-либо факторов. Такие исследования подвержены высокому уровню систематических ошибок и сравнительно редко используются в КИ.
Опросы чаще всего не относятся к самостоятельному типу дизайнов КИ, но широко используются в комбинации с другими методами КИ. Важно заметить, что именно опросы позволяют получить информацию о таких составляющих клинических исходов, как дискомфорт, неудовлетворенность, жалобы, анамнестические данные.
В аналитических исследованиях чаще всего рассматриваются этиология (причинно-следственная связь) и прогнозирование.
Когортные исследования являются прототипом дизайнов всех эпидемиологических исследований (Эренштайн В., 2006, с. 20) и предназначены для поиска причин, этиологических и прогностических факторов, выявления лучших диагностических методов, оценки эффективности лечения. Изучаемым исходом может быть любой клинический исход или лабораторный показатель. В классическом когортном КИ вначале подбирают две или более когорты, которые различаются по факторам риска, а затем в течение определенного времени (обычно годы и десятилетия) регистрируют новые клинические случаи. Такое исследование обычно относится к проспективным обсервационным популяционным исследованиям факторов риска. В историческом когортном КИ когорты выделяются по архивным документам и прослеживаются до настоящего времени. Результаты таких исследований менее надежны.
В исследованиях случай — контроль в настоящем выделяются группы с наличием и отсутствием определенного клинического исхода, но сходные по остальным признакам, а затем по архивным данным изучается наличие гипотетических факторов риска в обеих группах. Этот дизайн целесообразно применять для исследований факторов риска в случае редкого заболевания с длительным продромальным периодом, при недостатке финансирования для проведения проспективного исследования и когда небольшой размер выборки. Исследования случай — контроль существенно подвержены систематическим ошибкам, особенно вследствие вмешивающихся факторов. Подобно когортным исследованиям исследования случай — контроль являются продольными (Эренштайн В., 2007, с. 39).
С одной стороны, когортные исследования имеют некоторые преимущества перед клиническими испытаниями, так как позволяют избежать некоторых систематических ошибок (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 132), но при этом обладают высокой вероятностью появления собственных, иного рода систематических ошибок (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 160).
Клинические испытания относятся к экспериментам на людях, в которых проверяют четко сформулированные гипотезы при соблюдении целого ряда условий, которые заранее оговариваются в протоколе исследования.
Рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) являются частным случаем когортных исследований (Эренштайн В., 2007, с. 22) и методическим стандартом оценки эффективности новых средств лечения, но могут быть использованы и для других клинических целей, например для проверки эффективности скрининга (Власов В.В., 2005, с. 407). Использование рандомизации, качественно сформированной контрольной группы и методов маскирования («ослепления» участников КИ) гарантируют, что на результаты исследований не повлияют ни субъективность исследователей, ни систематическая ошибка. Для обеспечения высокого качества РКИ следует тщательно соблюдать существующие стандарты организации (Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH), 2002) и подготовки отчетов о результатах РКИ (Альтман Д.Г. и соавт., 2001).
Неконтролируемое испытание (исследование до — после) основано на предположении о том, что любое улучшение в процессе лечения обусловлено именно лечебным средством. Эпидемиологи подвергают серьезной критике этот дизайн КИ и показывают высокую вероятность систематических ошибок при такой организации КИ (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 199).
Перекрестный дизайн КИ (cross-over design) используется в двух или более одинаковых группах, которые последовательно подвергаются воздействию испытуемого лекарственного средства и плацебо. Этот метод наиболее применим при хронических заболеваниях, позволяет оценить эффекты как изучаемых лекарственных препаратов, так и сравнительных курсов лечения на одних и тех же испытуемых.
Испытание на единственном больном — при этом виде клинического испытания пациенту последовательно назначается то или иное лечение в случайном порядке. Ни пациент, ни врач не знает, какое лекарство назначено. Этот метод КИ предъявляет определенные требования как к особенностям заболевания, так и к фармакодинамике испытуемого лекарственного средства (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 193).

КЛАССИФИКАЦИОННЫЕ ПРИЗНАКИ РАЗЛИЧНЫХ ДИЗАЙНОВ КИ
Как видно из вышеприведенного материала, теория дизайнов КИ тесно связана с предметной областью новой клинической науки — КЭ. В КЭ дизайны КИ описываются в контексте изложения теории этой науки, вследствие чего понимание общепринятых классификаций типов КИ (см. рис. 1) требует специальных систематизированных знаний. Между тем проблему понимания смысла терминов, составляющих описание дизайна КИ в современных ЖП, необходимо решать сегодня как для читателей, так и для исследователей. Для помощи в решении этой задачи мы предлагаем упрощенный подход, который заключается в сравнительном описании разнообразных классификационных признаков возможных дизайнов КИ. В результате исследования этого вопроса мы подготовили справочную таблицу, которая ориентирована на исследования в клинике (таблица).
Таблица.
Классификационные признаки дизайнов КИ

КРИТЕРИЙ РАЗЛИЧИЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ:

КАТЕГОРИЯ КИ

ГЛАВНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ОСНОВНАЯ ЦЕЛЬ

зрелости определенной гипотезы

Описательное

Проводится на основе поперечных исследований и описаний случаев (серий случаев)

Поиск закономерностей и формулировка гипотезы

Аналитическое

Оценивается вероятность определенной гипотезы в КИ без вмешательства, путем наблюдения текущей клинической практики и естественного течения болезни

Четкая формулировка гипотезы и получение нового теоретического знания

Испытание

Клинический эксперимент, высокого уровня доказательности в котором по определенному протоколу проверяется эффективность новых средств лечения

Проверка гипотез, или верификация нового теоретического знания

существующего уровня знаний

Поисковые

Существуют альтернативные гипотезы. Исследования в больших выборках. Сопоставление различных факторов, которые могут влиять на изучаемый исход

Поиск возможных причин, генерация новых гипотез

Проверяющие гипотезу

Заранее до исследования формулируют клинический вопрос и применяют определенный дизайн исследования.

Проверка нового теоретического знания

временных характеристик исследований

Одномоментные
(поперечные)

Каждого больного обследуют однократно. Описание заболевания, но не в процессе его развития, а по совокупности признаков, вариантов, тяжести течения.

Описать картину болезни одного или группы больных, уточнить симптоматику, связать отдельные симптомы с диагнозом и тяжестью болезни.

Проспективные (продольные)

Группу больных формируют до начала исследования и прослеживают до момента проявления изучаемого клинического исхода

Снижение систематической ошибки

Ретроспективное

Сопоставление состояния больных на момент исследования и факторов риска, которые изучены по архивным документам

Снижение затрат на проведение исследования

наличия контрольной группы

Контролируемые

Наличие контрольной группы, в которой изучаемый клинический исход сопоставляется с исходом в опытной группе

Увеличение доказательности

Не контролируемые

Отсутствует группа контроля. Ведется сбор клинической информации в динамике заболевания или в сопоставлении до-после лечения, или в перекрестном дизайне КИ

Цель определяется задачами КИ

степени маскирования (ослепления)

Открытое

Испытание, в котором не скрывается назначение вмешательства

Снижение затрат на РКИ, упрощение протокола испытания

Слепое

Сохранение в тайне назначенного вмешательства с различной степенью маскирования (см. текст)

Снижение систематической ошибки

метода включения в исследование

По критерию включения

Группы исследования формируются по определенным демографическим и клиническим признакам

Целенаправленное формирование групп исследования с определенными признаками для увеличения достоверности

Рандомизированное

Случайное распределение больных, обеспечивающее равные шансы попасть в ту или иную группу испытания

Снижение систематической ошибки

Кластерная рандомизация

Методический прием, который позволяет снизить систематическую ошибку и изучить влияние отдельного клинического фактора на исход

Снижение систематической ошибки, увеличение обобщаемости

степени представительства генеральной совокупности

Качественные

Исследование типа описания случаев

Изучение патогенеза, исследование редких форм заболеваний, генерация новых гипотез

Количественные

Исследования, в результате которых формулируется вероятность изучаемого прогноза в цифровом виде

Обеспечение эпидемиологического подхода в КИ


Возможно, что освоение смысла указанных в таблице определений позволит некоторым читателям не только лучше понимать клинические публикации в рейтинговых медицинских журналах, но и явится причиной появления интереса к более глубокой сущности вышеуказанных терминов и понятий, а значит, и к самому предмету КЭ.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ И ОБСЕРВАЦИОННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ
Существует распространенное мнение о том, что дизайны с типом РКИ являются чуть ли не единственным способом решения исследовательских клинических задач. Это мнение основывается на высоком уровне доказательности высококачественных КИ, проведенных в соответствии с дизайном РКИ.
На самом деле это мнение неверно по двум причинам. Во-первых, РКИ годятся для решения строгого очерченного круга задач, во-вторых, в некоторых случаях затраты и этические ограничения при проведении РКИ не сопоставимы с ожидаемыми результатами РКИ. Разберем эти вопросы более подробно.
В каких случаях РКИ не следует использовать? Авторитетные эпидемиологи утверждают, что «РКИ обычно используются для доказательства причинных связей при оценке методов лечения и профилактики. Но с помощью РКИ редко удается установить причины заболеваний, для этой цели служат обсервационные исследования» (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 293), «При решении многих клинических вопросов невозможно опираться на результаты РКИ» (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 203). В частности, дизайн РКИ не может быть использован при исследовании развития заболеваний, поскольку врач не может подвергать людей потенциально вредному воздействию, также этот метод не имеет приложений при изучении диагностических методов.
Ограничения использования дизайна РКИ. Эпидемиологи показывают определенные ситуации, в которых по ряду причин в КИ невозможно и нецелесообразно использовать дизайн РКИ (Власов В.В., 2001, с. 265; Гринхальх Т., 2004, с. 62–63). Одной из причин ограничений возможности применить дизайн РКИ является априорная эффективность испытуемого лечебного средства. Существует распространенная ситуация, когда эффект определенного лечебного воздействия столь очевиден, что его бессмысленно подвергать какой-либо проверке, а также неэтично лишать этого лечения пациентов контрольной группы (Власов В.В., 2001, с. 234). Этические ограничения РКИ чаще всего связаны с конфликтом интересов исследователя, с одной стороны, и врача и пациента — с другой. Исследователь, как правило, уверен, что его новое лечебное средство обладает более высокой эффективностью, чем то лечебное средство, которое собираются использовать в контрольной группе. Если эта уверенность охватит и врача, то проведение РКИ в таком случае будет противоречить этическому кодексу исследователя. Такое исследование допустимо только в том случае, если врач уверен, что традиционное и новое лечебные средства имеют равную эффективность. То есть до начала исследования врач уверен в высокой вероятности нулевой гипотезы. Следует признать, что в исследовательской практике это крайне редкая ситуация.
Также сложно решается вопрос назначения плацебо, которое допустимо применять только в случаях, когда нет альтернативных лечебных средств с доказанной эффективностью (Хельсинкская декларация, п. 29, http://www.wma.net/e/policy/b3.htm).
Кроме всего прочего, все эти этически сложные вопросы должны однозначно описываться в протоколе РКИ и пройти утверждение этического комитета.
Не следует также забывать о высокой стоимости РКИ: «В рандомизированных испытаниях на поиск, обследование, включение и наблюдение одного пациента затрачиваются тысячи долларов, тогда как анализ имеющихся данных относительно недорог» (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 195).
Применимость результатов РКИ в клинической практике. При попытке использовать результаты РКИ в клинической практике врачу следует помнить, что очень часто результаты РКИ характеризуются высокой достоверностью, но низкой обобщаемостью. По этому поводу эпидемиологи указывают: «Пациенты в клинических испытаниях обычно представляют собой высокоселективную выборку, смещенную относительно общей совокупности больных с изучаемым состоянием. Поэтому переносить полученные в клинических испытаниях результаты в обычную клиническую практику нужно с осторожностью» (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 175). Следует помнить, что перенесение результатов качественного РКИ на клиническую практику целесообразно только в том случае, если высокоселективная опытная группа по своим характеристикам максимально приближается к характеристикам конкретного пациента, на которого будет экстраполирован результат РКИ.

В каких случаях возможности обсервационных исследований сопоставимы с РКИ? Этот вопрос исследовал Д.П. Вандербрук в одной из недавних журнальных работ, которая опубликована в журнале «Lancet» и переведена на русский язык в журнале «Международная медицинская практика» (Вандербрук Ж.П., 2006). Автор указывает, что «...введение ограничений по трем позициям может сделать результаты обсервационных исследований столь же обоснованными, как и результаты РКИ» (Вандербрук Ж.П., 2006, с. 43). Мы не будем в этой публикации анализировать методические приемы обсервационных исследований, а лишь заметим, что этот дизайн КИ обладает еще целым рядом достоинств, которые могут быть реализованы лишь при глубоком понимании эпидемиологических характеристик объекта исследования, а также при тщательном анализе полученных результатов с использованием различных статистических подходов.
Безусловным достоинством обсервационных исследований является их относительно низкая стоимость.
Общим замечанием по отношению к любым сравнительным обсервационным исследованиям является рекомендация эпидемиологов использовать методы корректировки систематических ошибок: ограничения, подбор пар, стратификация, стандартизация, многофакторный анализ и анализ чувствительности. «Один или несколько таких методов должны обязательно использоваться в любом сравнительном исследовании (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 168). Для обеспечения сопоставимости групп на стадии планирования вырабатываются критерии включения — исключения путем ограничений или методом подбора пар (Эренштайн В., 2006, с. 22). Метод подбора (matching) — это формирование выборки исследования таким образом, чтобы распределение одного или нескольких вмешивающихся факторов в одной группе обследуемых было схожим с распределением этих факторов в другой группе (Эренштайн В., 2006, с. 28). Для обеспечения более высокой достоверности результата важно определенным образом классифицировать измеренное воздействие (Эренштайн В., 2006, с. 24).
Актуальность овладения мастерством планирования и оценки результатов в КИ с обсервационным дизайном также обусловлена следующими предпосылками. По своей природе обсервационные исследования относятся к аналитическим, что подразумевает активное использование интеллектуального потенциала исследователя в процессе планирования и анализа результатов таких исследований. С другой стороны, в РКИ происходит проверка гипотезы (новое научное знание) ранее созданной в обсервационном исследовании. То есть, по сути, дизайн РКИ — это формализованный заранее определенный во всех деталях процесс, в котором фактически отсутствует творческий компонент. Поэтому на выходе РКИ находится «отчет о проведенном испытании», а в результате обсервационного исследования публикуется собственно научная работа. Исходя из указанных фактов можно заключить, что авторы обсервационных исследований создают новое научное знание, а исполнители РКИ осуществляют проверку этого знания.

ВЫБОР ДИЗАЙНА КИ
В реальных условиях выбор дизайна КИ — это наиболее ёмкий интеллектуальный продукт всего КИ. Этот выбор осуществляется между обсервационным и экспериментальным дизайном КИ и определяется качествами объекта исследования. В первую очередь следует учитывать уровень существующих знаний об объекте исследования. Если он невелик, то следует ориентироваться на простые обсервационные дизайны КИ (исследования серий случаев, одномоментные исследования). Если существуют определенные гипотезы относительно свойств объекта исследования, то следует проводить проспективные обсервационные исследования. Если гипотеза получила высоковероятное подтверждение в обсервационных исследованиях, тогда следует готовить план (протокол) клинического испытания и передавать его независимым исполнителям для проведения РКИ, поскольку участие автора гипотезы в проведении РКИ недопустимо из-за высокой вероятности смещения результатов КИ.
Одна из наиболее распространенных задач КИ — это изучение эффективности какого-либо лечебного или профилактического средства. Для структурного анализа свойств объекта исследования и выбора методических подходов в КИ может быть полезна элементарная кибернетическая модель КИ (рис. 2).


Рис. 2. Элементарная кибернетическая модель исследования эффективности воздействия


Данная схема представляет собой модель, которая показывает, что в идеальном случае КИ состоит в воздействии на высокоселективную по факторам (Z) выборку, изучаемого воздействия (X) с последующей оценкой изменения риска (Y). Факторы Z и Q являются источниками систематических ошибок, для уменьшения которых производят различные способы отбора, маскирование, рандомизацию, стратификацию и пр. Подобную схему целесообразно построить при планировании каждого конкретного КИ, для того чтобы смоделировать возможные варианты дизайна КИ.
Отдельного внимания заслуживает выбор совокупных характеристик воздействия (X) в РКИ (см. рис. 2). Эпидемиологи так описывают эту проблему: «Некоторые врачи выступают за «рандомизацию с первого пациента», иными словами, за то, чтобы начинать испытания тотчас же после появления нового метода лечения. Другие считают, что лучше проводить тщательные клинические испытания несколько позднее, после уточнения методики применения нового средства, чтобы оценивать эффективность оптимального режима вмешательства» (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 194). Совершенно очевидно, что неэффективно и неэтично проводить клинический эксперимент с новым видом воздействия, которое не было тщательно изучено в более простых КИ с обсервационным дизайном. Приведем пример из поля научных интересов автора этой публикации.
До сих пор не существует какой-либо общепринятой концепции дозирования гипербарической оксигенации (ГБО), но при этом уже проведено множество РКИ эффективности этого метода при самых разнообразных заболеваниях. Результат этих КИ при таком методическом подходе был предопределен заранее: при регистрации отдельных убедительных доводов в пользу эффективности ГБО (описание случаев) при формализованном подходе в РКИ чаще всего не удается получить повторяемости результатов. Это обусловлено тем, что клиницисты пока не выработали определенных правил применения и дозирования ГБО на основании соответственно эмпирических обобщений и объективных критериев состояния пациента во время баротерапии. То есть следует проводить обширные обсервационные исследования текущей практики с тщательным анализом различных стратегий применения ГБО и разрабатывать объективные критерии контроля функционального статуса пациента в реальном времени во время сеансов ГБО. Именно такой подход выбран европейским сообществом в результате семилетних исследований. В Евросоюзе созданы рекомендации, в соответствии с которыми строго рекомендуется формировать мультидисциплинарные исследовательские команды на базе подразделений ГБО, а руководителям этих подразделений защищать диссертации, то есть быть врачами-исследователями (COST B14 Action «Гипербарическая кислородная терапия», http://www.cost.esf.org/index.php?id=212&action_number=B14).
Этот частный пример можно спроецировать на многие лечебные средства в современной клинической практике.
В заключение этого подраздела можно предложить рекомендации эпидемиологов для выбора типового дизайна КИ в зависимости от цели и особенностей объекта КИ (Флетчер Р. и соавт., 1998, с. 313; Гринхальх Т., 2004, с. 59). В любом случае такой выбор всегда лишь определит именно «типовой дизайн КИ», но каждый выбранный исследователем объект несет целый ряд оригинальных свойств, которые требуют творческого подхода при планировании дизайна конкретного КИ. Необходимо учитывать, что в дальнейшем исследователь как автор ЖП при анализе результатов КИ обязан обосновать выбор соответствующего дизайна КИ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В начале публикации мы высказали идею о том, что краткое изложение структуры КИ с помощью строго определенных эпидемиологических характеристик является подобием математической формулы с использованием строго определенных содержательных знаков. Эти качественно созданные формулы характеризуются внутренней взаимосвязью, логичностью и завершенностью. При этом у исследователя остается большая свобода выбора и обоснования соответствующего дизайна КИ. Формула дизайна КИ позволяет специалисту и квалифицированному читателю быстро определить соответствие выбранного дизайна КИ объекту исследования. Качество описания дизайна КИ обнажает уровень квалификации автора в глазах подготовленного читателя, а эксперту позволяет определить методологический уровень КИ. По этим причинам объявление дизайна КИ является ключевым пунктом понятия «формат ЖП» и является обязательным в соответствии с международными рекомендациями.
Сущность конфликта в текущей отечественной клинической публикационной практике заключается в том, что редакции журналов даже не требуют объявления дизайна КИ в ЖП и эта проблема не анализируется в научном сообществе. В такой ситуации рейтинг украинской клинической науки будет постоянно снижаться, а наши журналы будут и дальше наполняться некачественными публикациями, которые можно отнести к категории «информационный шум». Этот конфликт требует скорейшего разрешения, путем повышения уровня знаний в области современной методологии КИ и принятием в редакциях клинических журналов международных рекомендаций (Воробьев К.П., 2008) по подготовке ЖП.

ЛИТЕРАТУРА
Альтман Д.Г., Шульц К.Ф., Мохер Д., Эггер М., Давидофф Ф., Элбурн Д., Гёче П.К., Ланг Т. (2001) Пересмотренный вариант единых стандартов представления результатов рандомизированных контролируемых испытаний (CONSORT): разъяснения и перспективы дальнейшего усовершенствования. Международный журнал медицинской практики, 5: 5–34 (http://www.mediasphera.ru/mjmp/2001/5/r5-01-1.htm).
Вандербрук Ж.П. (2006) В каких случаях данные обсервационных исследований столь же достоверны, как и результаты рандомизированных испытаний. Междунар. журн. мед. практики, 2: 43–47.
Власов В.В. (2001) Введение в доказательную медицину. Медиа Сфера, Москва, 392 с.Власов В.В. (2005) Эпидемиология. ГЭОТАР-МЕД, Москва, 464 с.
Воробьев К.П. (2005) Доказательная медицина — новая методология медицинской практики. Ч. III. Клиническая эпидемиология — методологическая основа доказательной медицины. Укр. мед. альманах, 2: 32–36 (http://www.vkp.dsip.net/Papers/EBM_05_L_5_3.htm).
Воробьев К.П. (2007) Формат современной журнальной публикации по результатам клинического исследования. Ч. 1. Сущность проблемы. Укр. мед. часопис, 6(62): 18–26 (http://www.umj.com.ua/arhiv/62/2165.php; http://www.umj.com.ua/pdf/62/2165.pdf).
Воробьев К.П. (2008) Формат современной журнальной публикации по результатам клинического исследования. Ч. 2. Международные рекомендации. Укр. мед. часопис, 1(63): 58–66 (http://www.umj.com.ua/arhiv/63/2182.php; http://www.umj.com.ua/pdf/63/2182.pdf).
Гринхальх Т. (2004) Основы доказательной медицины. ГЭОТАР-МЕД, Москва, 240 с.
Мальцев В.И., Ефимцева Т.К., Белоусов Ю.Б., Коваленко В.Н. (ред.) (2002) Клинические испытания лекарств. МОРИОН, Киев, 352 с.
Мальцев В.И., Ефимцева Т.К., Белоусов Ю.Б., Коваленко В.Н. (ред.) (2006) Клинические испытания лекарств. 2-е изд., перераб. и доп. МОРИОН, Киев, 456 с.
Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (IСH) (2002) Руководство по надлежащей клинической практике. Укр. мед. часопис, 1(27): 65–96 (http://www.umj.com.ua/pdf/27/umj_27_1276.pdf; см. также: Укр. мед. часопис, 2005, № 6(50): додаток (http://www.umj.com.ua/pdf/50/rukovodstva.pdf).
Словарь основных эпидемиологических терминов (2005) Междунар. журн. мед. практики, 1: 75–78. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. (1998) Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины. Медиа Сфера, Москва, 350 с.
Эренштайн В. (2006) Обсервационные исследования. Междунар. журн. мед. практики, 3: 18–30.
Эренштайн В. (2007) Исследования типа случай — контроль. Междунар. журн. мед. практики, 1: 39–50.
Fleming T.R., DeMets D.L. (1996) Surrogate end points in clinical trials: are we being misled? Ann. Intern. Med., 125(7): 605–613

 

Резюме

В третьей части серии публикаций по проблемам публикационной клинической практики рассматриваются проблемы формулировки дизайна клинического исследования (КИ) в журнальной публикации. ЦЕЛЬ. Анализ основных эпидемиологических классификационных признаков, которые используются в описании типовых дизайнов КИ. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Для анализа использованы современные руководства и публикации по клинической эпидемиологии (КЭ) и международные рекомендации. РЕЗУЛЬТАТЫ. Отмечено, что КЭ — это новая фундаментальная клиническая наука, которая недостаточно известна в Украине. Приведены определения эпидемиологической терминологии, которая используется при описании дизайнов КИ. Представлена классификация и краткое описание типовых дизайнов КИ. На основе проведенного анализа составлена таблица описания известных классификационных признаков дизайнов КИ. Таблица предназначена для обучения понимания эпидемиологической терминологии при описании дизайнов КИ. Выполнен сравнительный анализ применения обсервационных дизайнов и контролируемых испытаний для исследования различных объектов. На практическом примере показано, что выбор дизайна контролируемого испытания оправдан только тогда, когда изучаемый фактор воздействия изучен в предварительных обсервационных исследованиях. На основе анализа элементарной кибернетической модели КИ эффективности лечения показаны факторы, влияющие на выбор дизайна КИ. Предложены рекомендации эпидемиологов для выбора типового дизайна КИ в зависимости от цели исследования. В заключении указывается, что объявление дизайна КИ в журнальной публикации — это обязательное условие представления результатов современного КИ. Качество описания дизайна КИ и его соответствие объекту исследования является наиболее точной характеристикой профессиональных качеств врача-исследователя. 

 

Центр БИОСТАТИСТИКА выполняет работы по статистическому анализу экспериментальных данных уже более 30 лет. В его составе исследователи России, США, Израиля, Англии, Канады и других стран. Услугами Центра пользуются аспиранты и докторанты в области медицины, биологии, социологии, психологии и т.д. (См. далее )

Отзывы заказчиков по статистическому анализу данных

23 примера оформления данных, их описания и описания целей исследования.

Сравниваем средние, а также и ... В. Леонов

Проценты - статистический анализ? Или проценты - арифметический анализ? В. Леонов.


Примеры отличных диссертаций и статей по медицине и биологии, с нашими результатами статистического анализа

В.В. Половинкин
ТОТАЛЬНАЯ МЕЗОРЕКТУМЭКТОМИЯ — ФАКТОР ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СРЕДНЕАМПУЛЯРНОГО И НИЖНЕАМПУЛЯРНОГО РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ.

Н.Г. Веселовская 
КЛИНИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭПИКАРДИАЛЬНОГО ОЖИРЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ ВЫСОКОГО СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА.

О.Я. Васильцева
ЗАКОНОМЕРНОСТИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ, КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ИСХОДОВ ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ ПО ДАННЫМ ГОСПИТАЛЬНОГО РЕГИСТРА ПАТОЛОГИИ.

В.А. Габышев 
ФИТОПЛАНКТОН КРУПНЫХ РЕК ЯКУТИИ И СОПРЕДЕЛЬНЫХ ТЕРРИТОРИЙ ВОСТОЧНОЙ СИБИРИ.

М.И. Антоненко
  ГИПЕРКОРТИЦИЗМ БЕЗ СПЕЦИФИЧЕСКИХ КЛИНИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА.

Н.Г. Веселовская
"ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РИСКА РЕСТЕНОЗА КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ ПОСЛЕ ИХ СТЕНТИРОВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ОЖИРЕНИЕМ"

М.А. Будникова АНАЛИЗ ДИНАМИКИ ЧАСТОТЫ И СПЕКТРА АНОМАЛИЙ МИТОЗА, МЕЙОЗА И ЭЛЕМЕНТОВ ПРОДУКТИВНОСТИ Allium cepa L., ВЗЯТОГО ИЗ АГРОПОПУЛЯЦИЙ С РАЗНОЙ АНТРОПОГЕННОЙ НАГРУЗКОЙ ( Дипломная работа )

И.А. Бирюкова Научно - практическая работа " ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ РОЗНИЧНОГО РЫНКА ГОРОДА ОМСКА"

Г.А. Попова СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПОДВИДОВ LINUM USITATISSIMUM L . В УСЛОВИЯХ ЗАПАДНОЙ СИБИРИ. (диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук).

А.Г. Сыркина Ретроспективный анализ эффективности и безопасности тромболитической терапии острого инфаркта миокарда у больных пожилого и старческого возраста (диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук).


В. Леонов. Цели, возможности, и проблемы использования биостатистики в доказательной медицине. Доклад на Конференции по доказательной медицине в Ереване «От доказательной медицины к доказательному здравоохранению» (24 - 26 сентября 2015 года).

Фоторепортаж с Конференции по доказательной медицине в Ереване.

Фоторепортаж с семинара по биометрике в Ереване, прошедшего после конференции по доказательной медицине (24 - 26 сентября 2015 года).

Отзывы слушателей семинара по биометрике в Ереване в сентябре 2015 г.


Новые полезные книги...

(Заказать книгу можно через издательство)

Ланг Т., Сесик М. Как описывать статистику в медицине. Руководство для авторов, редакторов и рецензентов. Пер. с англ. В.П. Леонова. 2016 - 480 с. Актуальность этого издания весьма велика. По-прежнему в биомедицинских статьях и диссертациях публикуется масса статистических нелепостей, как образцы "статистического самоудовлетворения" и "статистического макияжа". Например, в двух диссертациях, выполненных в 2014 и 2015 гг. в Алтайском медуниверситете по разным специальностям, но при этом в полностью идентичных описаниях, состоящих из 94 слов, написано следующее. «Полученные данные были статистически обработаны с использованием программ Microsoft Offis Exel 2007. Достоверность различий между средними величинами определяли с помощью критерия значимости Стьюдента (t). Нормальность распределений в группах оценивали по критерию Шапиро-Уилка». Далее сообщается об использовании критерия Манна-Уитни, и т.д. Очевидно, что под Offis Exel авторы подразумевали Office Excel. Сложнее было бы об этом догадаться, если бы авторы написали Offis Exul. Вывод: оба диссертанта, как и члены двух диссертационных советов, не знают многого, в том числе описанного в этой книге. Например, не знают того, что в пакете Office Excel нет критериев Шапиро-Уилка и Манна-Уитни. Данная книга обучит правильно и хорошо описывать и понимать результаты статистического анализа. Поэтому исследователи станут более качественно выполнять статистический анализ, получая правильную технологию лечения пациентов. Что в результате будет снижать смертность населения, а также себестоимость лечебных процедур.

  Приложение к русскому изданию книги «Как описывать статистику в медицине. Руководство для авторов, редакторов и рецензентов».
Авторы: Т. А. Ланг, М. Сесик. Перевод с англ. под ред. Леонова В.П. Изд-во:
Практическая Медицина, 2016.
  В приложении приведён список 209 полезных изданий по использованию статистики в биомедицине.

Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика. Учебное пособие. 3-е издание. Пер. с англ. В.П. Леонова. 2015. - 216 с. Предыдущие издания оригинала этой книги были опубликованы в 2000, 2005 и 2009 гг. Третье издание книги, как и два предыдущих, имеет целью донести до читателя основные понятия и принципы медицинской статистики, которые достаточно широко используются зарубежными медиками и биологами. Книга содержит необходимую теоретическую часть, а также в доступной форме даёт практическое описание того, как могут применяться статистические методы в реальных клинических исследованиях. Низкий уровень использования статистики в отечественной медицинской науке является одной из основных причин, по которым уже 111 лет Нобелевские премии по медицине не присуждаются россиянам. Ценность этой книги для медицинской науки определяется и проводимой в России реформой отечественной науки, в том числе реформой ВАК и системы научной аттестации. Учебное пособие предназначено для студентов, аспирантов и докторантов медицинских вузов, биологических факультетов университетов, врачей, исследователей-клиницистов и всех, кто является сторонником доказательной медицины.

Банержи А. Медицинская статистика понятным языком: вводный курс. Издательство "Практическая медицина", 2014. - 287 с. Пер. с англ. В.П. Леонова.
Издание представляет собой вводный курс по принципам статистики. Представлены базовые понятия и принципы статистических исследований применительно к медицине. В отличие от большинства подобных изданий, указанные темы изложены кратко и доступно. Для чтения книги не требуется знание сложных разделов высшей математики, вполне достаточно тех, что даются в школе. Внедрение в практику принципов доказательной медицины диктует необходимость понимания статистики. После знакомства с книгой читатель сможет критически оценивать многочисленные публикации, содержащие статистическую терминологию и результаты описанных исследований. Полученные знания помогут избежать ошибок в планировании биомедицинских исследований, а также в изложении их результатов. Большим преимуществом книги служат глоссарий и подробный предметный указатель.
Для студентов, аспирантов, научных работников, а также врачей всех специальностей.

Т. Гринхальх. Основы доказательной медицины. Издательство "ГЭОТАР-Медиа", 2015. - 336 с. 4-е издание переработанное и дополненное. Пер. с англ. Под ред. И.Н. Денисова, К.И. Сайткулова, В.П. Леонова.
Данная книга является наиболее популярным в мире руководством по доказательной медицине, ставшее известным и в России. Руководство предназначено для студентов и врачей. За 18 лет с момента первого издания в 1996 г., эта книга переведена на восемь языков (испанский, итальянский, китайский, немецкий, русский, французский, чешский, японский) и напечатана огромными тиражами. Руководство завоевало признание практикующих врачей, преподавателей и студентов во многих странах; по нему преподается медицина, основанная на доказательствах, в медицинских школах всего мира. В книге 17 глав, среди которых есть и глава "Статистика для неспециалиста". Эта главу мы дополнили большим списком русскоязычной литературы как по самой статистике, так и по биостатистике. А начинается книга с определения понятия "доказательная медицина". Итак, что же такое "доказательная медицина"? Что, чем, и зачем "доказывают"? Читайте эту книгу!


Логистическая регрессия в медицине и биологии. Леонов В.

В серии из 9 статей рассмотрены основы метода логистической регрессии. Приведены многочисленные уравнения логистической регрессии и ROC-кривых, полученные при анализе реальных данных.

1. Логистическая регрессия. Основные понятия и возможности метода.
2. Логистическая регрессия. Анализ массивов большой размерности.
3. Логистическая регрессия. Примеры анализа реальных данных.
4. Логистическая регрессия и ROC-анализ.
5.Особенности логистической регрессии в акушерстве.
6.Особенности логистической регрессии в психиатрии, психологии и социологии.
7. Пример использования логистической регрессии для расчёта прогноза исхода оперативного лечения.
8. Логистическая регрессия  - "вершина пирамиды". А в "фундаменте" - что?
9. Как повысить качество логистической регрессии


Долгое прощание с лысенковщиной

Семинары по биометрике


КУНСТКАМЕРА. Обзор большой коллекции медицинских статей и диссертаций с существенными ошибками и нелепыми использованиями и описаниями методов статистики.

Экспозиция 1  Экспозиция 2  Экспозиция 3  Экспозиция 4  Экспозиция 5 Экспозиция 6  Экспозиция 7  Экспозиция 8   Экспозиция 9

Для удобства работы с экспонатами они отсортированы по фамилиям авторов, городам, в которых проживают авторы, и по организациям, в которых работают авторы, а также по научным специальностям

Новый экспонат КУНСTКАМЕРЫ - Диссертация "Сравнительная характеристика показателей кардиореспираторной системы спортсменов и лиц, не занимающихся спортом, в условиях северного промышленного города", Тюменский государственный университет, Тюмень - 2006 г.

Новый экспонат КУНСTКАМЕРЫ - Диссертация «Анализ полиморфизма генов сердечно-сосудистой системы и системы детоксикации в различных возрастных группах Санкт-Петербурга». Обсуждаемая диссертация являет собой ярчайший пример того, какую злую шутку может сыграть с автором игнорирование проблемы множественных сравнений при статистическом анализе полученных данных.

Новый экспонат КУНСTКАМЕРЫ - Диссертация "Оценка проаритмических факторов при постинфарктной систолической дисфункции миокарда и эффективности их фармакологической коррекции", Кемеровская государственная медицинская академия, Кемерово - 2004 г.


Леонов В.П. Ошибки статистического анализа биомедицинских данных. Международный журнал  медицинской практики, 2007, вып. 2, стр.19-35.

Когда нельзя, но очень хочется, или Ещё раз о критерии Стьюдента.
К большому сожалению, в большинстве учебников, в которых рассматривается критерий Стьюдента, не акцентируется внимание читателей на ограничениях этого критерия, и на последствиях их нарушения. Вот как пишет об этом известный специалист в области прикладной статистики профессор А.И. Орлов в своей книге ЭКОНОМЕТРИКА (Издательство ЭКЗАМЕН, Москва, 2004. - 576 с.). "Приведённые описания экспериментальных данных показывают, что погрешности измерений в большинстве случаев имеют распределения, отличные от нормальных. Это означает, что большинство применений критерия Стьюдента, ... строго говоря, не является обоснованным, поскольку неверна лежащая в их основе аксиома нормальности распределений  соответствующих случайных величин. Очевидно, для оправдания или обоснованного изменения существующей практики анализа статистических данных требуется изучить свойства процедур анализа данных при «незаконном» применении. Изучение процедур отбраковки показало, что они крайне неустойчивы к отклонениям от нормальности, а потому применять их для обработки реальных данных нецелесообразно; поэтому нельзя утверждать, что произвольно взятая процедура устойчива к отклонениям от нормальности". Именно Александр Иванович в своём письме от 4 апреля 1998 г. и обратил моё внимание на эту проблему.


Статистика в кардиологии. 15 лет спустя. Журнал "Медицинские технологии. Оценка и выбор", 2014, №1, с. 17-28. Леонов В.П.

Отзывы читателей обзора "Статистика в кардиологии. 15 лет спустя". В ноябре 2013 г. был опубликован наш обзор "Статистика в кардиологии. 15 лет спустя". За прошедшие полгода более 20 читателей этого обзора прислали нам свои отзывы по нему. Далее приведены фрагменты из двух отзывов, и наши комментарии к ним...


ВАК для учёных? или ВАК для… бумагомарак? «ТРОИЦКИЙ ВАРИАНТ» № 8 (127), 2013 год. За 2 года, прошедших с момента публикации этой статьи, её прочитали более 29 тысяч читателей.  "Плагиат, обнаруживаемый в диссертациях, это «пена» диссертационного бизнеса. Поскольку в производстве диссертаций «под заказ» гораздо легче просто копировать фрагменты одних диссертаций, вставляя их в очередные заказные диссертации. Производители такого «товара» фабрикуют не только диссертации, но и массу журнальных статей. Основные причины появления этого бизнеса описал профессор Е.В. Балацкий ещё в 2005 г. [1-2], изложив и сценарии его ликвидации. Одной из ключевых причин рождения этого бизнеса являются изменения в Положениях ВАК".

Балацкий Е.В. Диссертационная ловушка


Доказательная или сомнительная? Медицинская наука Кузбасса: статистические аспекты.
ВВЕДЕНИЕДОКАЗАТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА И СТАТИСТИКА.
КРАТКОСТЬ – СЕСТРА ТАЛАНТА? ИЛИ ПРИЗНАК НЕЗНАНИЯ?
ПРОЦЕНТЫ – ПРИМИТИВНО? ЗАТО ДОСТУПНО!

СТАТИСТИЧЕСКАЯ ВАМПУКИЗАЦИЯ,  ОНА ЖЕ ВСЕОБЩАЯ СТЬЮДЕНТИЗАЦИЯ
.
«ЛОШАДЕНДУС СВАЛЕНДУС С МОСТЕНДУС».
КАК ПРАВИЛЬНО: EXCEL ИЛИ EXEL, WINDOWS ИЛИ WINDOUS,
MICROSOFT ИЛИ MIKROSOFT, STATISTICA ИЛИ STATISTIKA?
 
ЗЕММЕЛЬВЕЙС И СТАТИСТИЧЕСКАЯ ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ.
«ЗАЧЕМ НАМ КУЗНЕЦ? НАМ КУЗНЕЦ НЕ НУЖЕН». ПРИМЕРЫ ПОДРОБНОГО ОПИСАНИЯ.
КТО ВИНОВАТ?  ЧТО ДЕЛАТЬ?
ВМЕСТО ЗАКЛЮЧЕНИЯ.
Весь обзор одним файлом


Проценты в медицинской статистике.  PDF-файл с полной версией данной статьи.


1997 - 2017.© Василий Леонов. E-mail:

Доказательная или сомнительная? Медицинская наука Кузбасса: статистические аспекты.

Отклики читателей статьи "Доказательная или сомнительная?"

Возврат на главную страницу.

Возврат в КУНСТКАМЕРУ

Т. Кун "Структура научных революций"